DNA 错配修复和林奇综合症

错配修复机制和 MSI 高表型

DNA 聚合酶校对和错配修复共同降低复制错误。 MutSα 或 MutSβ 识别选定的错配和插入/删除环，而 MutLα 有助于协调链切割、切除和再合成。确切的错误率减少量因系统而异，不应以一个固定数字表示。

当 MMR 基因的两个功能拷贝丢失或 MLH1 表观遗传沉默时，插入/删除错误可能会在微卫星处累积。 MSI 可以通过经过验证的 PCR 或测序方法进行评估，而 dMMR 可以通过蛋白质表达模式和其他方法进行评估。编码移码可以产生新抗原，但免疫识别和治疗反应仍然取决于抗原呈递和更广泛的肿瘤环境。

林奇综合征：临床遗传学和癌症谱

林奇综合征遵循常染色体显性遗传，但癌症风险因基因、变异、性别、年龄和家族史而有很大差异。 NCI PDQ 描述了结直肠癌、子宫内膜癌和其他相关癌症，并提供了过时的基因特异性证据，而不是一个通用的终生风险范围。

使用 MMR 免疫组织化学、MSI 或经过验证的测序进行通用肿瘤筛查被广泛推荐用于新诊断的结直肠癌，并用于子宫内膜癌途径。异常的肿瘤筛查并不是种系确认。以遗传学为主导的评估确定种系测试和级联测试是否合适，并且监测时间表必须来自当前的专家指导而不是本页。

散发性 MSI 高结直肠癌中的 MLH1 表观遗传沉默

许多 MLH1/PMS2 缺失的结直肠肿瘤是散发性的，并且显示 MLH1 启动子高甲基化。 BRAF V600E 与结直肠癌中的散发性甲基化途径相关，有助于提高林奇综合征的可能性。如果没有完整的算法和临床背景，BRAF 状态和甲基化都不应转换为无异常遗传风险规则。

反射途径可包括 MLH1/PMS2 丢失后的 BRAF 测试和/或 MLH1 甲基化分析。适当的途径因肿瘤类型和当地方案而异，并且宪法性 MLH1 表突变或其他不常见的解释可能需要专家考虑。因此，种系检测决策应遵循病理模式、个人和家族史以及当前的遗传学指导。

帕博利珠单抗治疗高 MSI 癌症：临床证据

MSI 高/dMMR 肿瘤的检查点抑制剂证据具有适应症、年龄、既往治疗、测试和产品特异性。首次与肿瘤无关的批准具有重要的历史意义，但其确切的人群和条件应从当前的标签中解读，而不是缩写为“任何 MSI 高肿瘤”。

在不可切除或转移性 MSI 高/dMMR 结直肠癌中，KEYNOTE-177 支持一线 pembrolizumab 批准，FDA 消息来源如下所述。其他检查点方案有单独的证据和标签。 MSI 高或 dMMR 结果支持肿瘤学讨论；它不能保证反应或取代疾病设置和测试有效性的评估。

要点

• ·MMR 纠正选定的复制不匹配；功能丧失可产生 MSI，但 MSI 和 dMMR 是通过不同的检测方法测量的。
• ·林奇综合征需要对致病种系发现进行遗传风险解释；肿瘤 dMMR 或 MSI 高是筛查线索，而不是诊断。
• ·MLH1 甲基化和 BRAF V600E 可以支持偶发性结直肠通路，但罕见的例外和肿瘤类型差异阻碍了绝对规则。
• ·检查点证据是产品、疾病、治疗前和测试特定的，并且没有生物标志物保证反应。
• ·普遍肿瘤筛查广泛用于结直肠癌，而种系确认、家族检测和监测则需要遗传学主导的护理。