POLE 和 POLD1 校对突变：超突变肿瘤

校对的作用

在复制过程中，DNA 聚合酶 epsilon (POLE) 和 delta (POLD1) 合成前导链和滞后链。当添加错误的碱基时，聚合酶可以将引物末端转移到其 3' 至 5' 核酸外切酶位点，并在继续之前切除错误。这种内置校正将复制错误率降低了大约两个数量级。

核酸外切酶结构域错义变化，例如 POLE P286R 或 V411L 和 POLD1 S478N，会在不停止合成的情况下损害校正。错误在全基因组范围内累积，产生通常被描述为“超突变”的肿瘤——突变数量远高于错配修复缺陷的肿瘤。

独特的突变特征

校对损失留下了一个特征模式：TCT 位点上的 C>A 变化和 TCG 位点上的 C>T 变化严重过量。该特征可通过基因组或外显子组分析来检测，并有助于区分真正的驱动 POLE 改变与不确定意义的偶然外切核酸酶结构域变体。

由于核酸外切酶结构域之外的过客 POLE 变体不会产生这种模式，因此报告的变体位置和任何特征分析应一起阅读，而不是单独将基因名称视为信息。

种系与体细胞的发现

种系核酸外切酶结构域变异导致聚合酶校对相关息肉病，这是一种与结直肠息肉和癌症以及子宫内膜和其他肿瘤相关的罕见显性病症。因此，种系结果对亲属有影响，并需要进行遗传学评估。

仅体细胞 POLE 驱动程序常见于子宫内膜癌和结直肠癌的子集中，它描述了肿瘤，但其本身并不表明遗传性疾病。区分两者通常需要配对的正常组织测试。

为什么区别对于解释很重要

超突变肿瘤会产生许多预测的新抗原，而 POLE 驱动子宫内膜癌经常被视为有利的分子亚组。这种人群水平的观察不是个体治疗指导，试验和监管背景仍然适用。

目标组的 TMB 值在极端高端可能不可靠，因此超突变结果可能需要通过更广泛的测定以及与突变特征的相关性进行确认。

如何使用超突变结果

在子宫内膜癌中，已证实的致病性 POLE 核酸外切酶结构域突变定义了四个分子亚组之一，并且始终与良好的结果相关，以至于正在研究针对早期 POLE 突变疾病的逐步降级辅助治疗。这是一个研究方向，而不是固定的实践，它特别适用于真正的核酸外切酶结构域驱动程序，而不适用于任何 POLE 变体。

在各种肿瘤类型中，校对缺陷癌症的新抗原负荷非常高，这就是为什么它们与免疫检查点封锁一起讨论的原因，并且即使在未明确满足标准肿瘤突变负荷阈值的情况下，有些癌症也做出了反应。新抗原和肿瘤突变负担指南中阐述了机制和免疫原性之间的联系。

要点

• ·POLE 和 POLD1 校对损失会产生非常高的全基因组突变计数。
• ·变体的核酸外切酶结构域位置及其突变特征指导解释。
• ·种系和体细胞 POLE 结果回答不同的问题，可能需要配对正常测试。