肿瘤抑制网络

p53 整合来自 DNA DSB (ATM/ATR)、癌基因激活 (ARF/CDKN2A)、缺氧 (HIF1A) 和核糖应激（RPL/RPS 核糖体蛋白）的信号，将每种信号转化为适当的细胞反应：G1 停滞 (p21)、衰老（p21 持续）或凋亡（BAX、PUMA、NOXA）。

pRb 通过结合 E2F 转录因子并招募染色质调节因子来抑制 S 期基因，从而帮助强化 G1 限制点。细胞周期蛋白 D–CDK4/6 活性受 p16INK4a 限制，改变 pRb 磷酸化和 E2F 控制。许多癌症会改变该轴，但受影响的节点和功能后果因肿瘤而异。

PTEN 使 PIP3→PIP2 去磷酸化，对抗 PI3K 生成的 PIP3 并限制 AKT 激活。 AKT 驱动生存（BAD 磷酸化）、p53 降解（MDM2 激活）和增殖（GSK3β 失活、细胞周期蛋白 D1 稳定）。因此，PTEN 缺失会同时激活生存、增殖和 p53 抑制。

CDKN2A 基因座编码 p16INK4a（抑制 CDK4/6 → 保护 pRb）和 p14ARF（隔离 MDM2 → 保护 p53）。这个双基因位点为两个网络提供协调保护。单个基因组位点的纯合缺失会同时禁用两个肿瘤抑制电路，这解释了 CDKN2A 缺失的非凡选择性优势和频率。

BRCA1 与 p53 网络整合（ATM→BRCA1→HR 修复），以确保 DSB 在 S 期放大突变之前得到忠实修复。 BRCA1 缺失迫使容易出错的 NHEJ 修复，产生结构变异（缺失、易位），导致基因组不稳定，并随着时间的推移积累额外的肿瘤抑制因子损失。

失去一个控制系统可能会在其他地方产生依赖性，但最有力的例子仍然是针对具体情况的。 BRCA1/2 缺失可以支持特定环境中的 PARP 抑制剂假设； PTEN 或 TP53 丢失激发了 PI3K、ATR 和检查点导向的研究，但没有建立一种通用的合成致死规则。生物标志物、检测和肿瘤谱系决定通路逻辑是否成为临床证据。