CDKN2A：来自一个基因座的两种肿瘤抑制因子

替代阅读框架：一个基因，两种蛋白质

CDKN2A 基因座通过显着的遗传排列编码 p16INK4a 和 p14ARF：两种蛋白质共享外显子 2 和 3，但使用不同的第一个外显子（p16INK4a 为 1α，p14ARF 为 1β），并在不同的阅读框中翻译。因此，这两种蛋白质在氨基酸序列上完全不相关——p16INK4a 是一种具有四个锚蛋白重复序列​​的 CDK 抑制剂，而 p14ARF 缺乏酶活性，但具有有效的蛋白质结合特性。这种重叠的阅读框配置并不是 CDKN2A 所独有的，而是在哺乳动物基因组中罕见，表明这两种肿瘤抑制功能共定位的强大进化压力。

尽管没有共享蛋白质序列，p16INK4a 和 p14ARF 通过不同的机制趋于单一细胞结果：G1 细胞周期停滞。 p16INK4a 通过抑制 CDK4/CDK6、防止 pRb 磷酸化和 E2F 释放来实现这一目标。 p14ARF 通过 MDM2 隔离稳定 p53，驱动 p53 介导的 p21 转录和 CDK2 抑制来实现这一目标。同时删除两个阅读框的删除消除了单个基因组事件中的 G1 停滞机制和肿瘤抑制途径。

通过启动子甲基化进行表观遗传沉默

CDKN2A 缺失并不是唯一的失活机制。 p16INK4a 启动子包含一个密集的 CpG 岛，它是人类癌症中最常见的高甲基化区域之一，在许多组织类型的约 30% 的散发性癌症中可检测到甲基化介导的沉默。 p16INK4a 启动子甲基化是癌发生的早期事件，可在口腔白斑、巴雷特食管和结肠腺瘤等癌前病变中检测到，使其成为液体活检中潜在的早期癌症检测生物标志物。

重要的是，表观遗传沉默原则上是可逆的：DNMT 抑制剂（阿扎胞苷、地西他滨）可以在体外恢复甲基化沉默的癌细胞中的 p16INK4a 表达，尽管通过 p16 恢复的临床疗效很难从整体去甲基化效应中分离出来。在散发性癌症中，p14ARF 启动子的甲基化程度低于 p16INK4a，这意味着可以发生单独的 p16INK4a 沉默，而不会同时发生 ARF 失活。

癌症类型分布和缺失机制

CDKN2A 在许多癌症中反复发生改变，包括黑色素瘤、胰腺导管腺癌、神经胶质瘤和鳞状细胞癌。患病率和改变类别因肿瘤类型和队列而异。在胰腺癌中，CDKN2A 破坏是与 KRAS、TP53 和 SMAD4 改变一起的几个反复发生的驱动事件之一。这些事件很常见，但并非每种肿瘤都单独需要。

缺失、启动子甲基化和序列变异回答了不同的问题。纯合 9p21 缺失可以去除两个 CDKN2A 等位基因，并可能延伸到邻近基因，例如 MTAP，而较小的或转录特异性事件可能不会影响相同的产物。 MTAP 丢失激发了 PRMT5 和 MAT2A 导向的研究，但依赖性和临床证据是特定于药物和环境的。因此，拷贝数、甲基化和序列测定应单独解释。

要点

• ·CDKN2A 从重叠的阅读框编码两个完全不相关的肿瘤抑制蛋白：p16INK4a（四锚蛋白重复 CDK4/6 抑制剂）和 p14ARF（MDM2 隔离核仁蛋白），共享外显子 2 和 3，但第一个外显子和阅读框不同。
• ·广泛的 CDKN2A 缺失可能会影响 p16INK4a-RB 和 p14ARF-MDM2-p53 控制，但必须确定缺失边界和转录结果。
• ·p16INK4a 启动子高甲基化是致癌过程中最早可检测到的表观遗传变化之一，可作为高危人群癌症早期检测的潜在液体活检生物标志物。
• ·CDKN2A 缺失经常共同删除 9p21.3 位点的 MTAP，从而产生 PRMT5 抑制剂合成致死性，用于 MTAP 无效癌症的临床试验。
• ·CDKN2A、KRAS、TP53 和 SMAD4 在胰腺导管腺癌中反复改变，但频率各不相同，并且每种肿瘤不需要固定的四事件组合。