细胞周期蛋白 D-CDK4/6-RB 轴：细胞如何进入分裂周期

从生长信号到 D 型细胞周期蛋白

通过 RAS-MAPK 和 PI3K 途径的有丝分裂信号传导可增加 D 型细胞周期蛋白（细胞周期蛋白 D1、D2 和 D3）的转录和稳定性。 D 型细胞周期蛋白的寿命很短，因此它们的水平密切跟踪生长信号的强度，使它们成为细胞周期进入的变阻器。

细胞周期蛋白 D 周转部分由 CRL4-AMBRA1 泛素连接酶控制。稳定细胞周期蛋白 D 的热点突变或 AMBRA1 缺失会提高细胞周期蛋白 D 水平并降低对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。

CDK4 和 CDK6 激活

D 型细胞周期蛋白结合并激活 CDK4 和 CDK6。活性复合物开始磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，并隔离 CIP/KIP 抑制剂 p21 和 p27，释放细胞周期蛋白 E-CDK2 以完成 RB 磷酸化。

CDK4 在某些肉瘤中扩增（通常与 MDM2 一起），CDK6 在某些白血病和淋巴瘤中过度表达。任一事件都会增加 RB 的激酶活性。

INK4 和 CIP/KIP 制动器

两个抑制剂家族抑制轴。 INK4 蛋白（来自 CDKN2A 的 p16INK4a，加上 p15、p18、p19）直接结合 CDK4/6 并阻断细胞周期蛋白 D 关联。 CIP/KIP 蛋白（p21、p27、p57）在 CDK-细胞周期蛋白复合物中具有更复杂、浓度依赖性的作用。

CDKN2A 的纯合缺失或启动子甲基化会去除 p16，是人类癌症中最常见的事件之一，在功能上模仿 CDK4/6 过度激活。

RB 磷酸化和 E2F 释放

在其活性、低磷酸化状态下，RB 结合 E2F 转录因子并招募染色质抑制复合物来沉默 S 期基因。 CDK4/6 和 CDK2 的渐进磷酸化使 RB 失活，释放 E2F 并驱动细胞周期蛋白 E、DNA 复制因子和核苷酸合成酶的表达。

双等位基因 RB1 丢失使得细胞在很大程度上独立于上游 CDK4/6 活性。没有功能性 RB 的肿瘤通常不会对 CDK4/6 抑制剂产生反应，这就是为什么 RB 状态对于解释该通路至关重要。

如何在报告中读取轴

报告可能显示 CCND1 或 CDK4/CDK6 扩增、CDKN2A 丢失或 RB1 改变。它们不可互换：它们位于通路中的不同点，对作用于该通路的药物有不同的影响。

拷贝数识别还取决于肿瘤纯度和测定设计，并且通过免疫组织化学检测到的 RB 蛋白丢失与 RB1 序列变体不同。确切的发现和方法应该与结果一起变化。

要点

• ·生长信号提高 D 型细胞周期蛋白，激活 CDK4/6 使 RB 失活并释放 E2F。
• ·CDKN2A 缺失、CDK4/6 或细胞周期蛋白 D 扩增以及 RB1 缺失都会通过不同的机制破坏轴。
• ·CDK4/6 抑制剂活性通常取决于完整的 RB。
• ·方法和肿瘤背景是任何细胞周期蛋白、CDK 或 RB 结果的一部分。