细胞周期检查点解释：G1/S、S 内、G2/M 和有丝分裂

为什么存在检查点

细胞周期经历四个阶段：G1（生长和准备）、S（DNA 合成）、G2（进一步生长和修复）和 M（有丝分裂）。检查点是一种监视机制，当条件错误时，它会暂停进展，给细胞时间来修复损伤，或者，如果损伤无法修复，则退出循环或死亡。

每个检查点都集中在相同的核心机制上：与细胞周期蛋白伙伴配对的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)。检查点信号最终使相关的 CDK 保持不活动状态，直到问题得到解决。这就是为什么如此多的癌症相关改变集中在 CDK、细胞周期蛋白及其调节因子周围。

G1/S 检查点和限制点

在 G1 晚期，细胞决定是否进入 S 期。生长因子信号传导驱动 D 型细胞周期蛋白的表达，从而激活 CDK4 和 CDK6 开始磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 (RB)。一旦 RB 被细胞周期蛋白 E-CDK2 完全失活，E2F 转录因子就会被释放，S 期基因就会开启。

平行臂对应激做出反应：p53 稳定，诱导 CDK 抑制剂 p21 (CDKN1A) 并使细胞停止在 G1 期。 p53、RB 或 CDKN2A 的缺失会消除这种制动，这是大多数人类癌症中 G1/S 控制被破坏的原因之一。

S 内和复制压力检查点

在 S 期，停滞或崩溃的复制叉会生成激活 ATR-CHK1 轴的单链 DNA 片段。这会减慢原始触发、稳定分叉并延迟复制的完成，直到问题得到解决。

许多癌基因通过迫使过早或过度的起始激发来增加复制应激。携带此类癌基因的肿瘤可能会异常依赖 ATR 和 CHK1，这就是目前正在进行临床试验的 ATR 和 CHK1 抑制剂背后的基本原理。

G2/M DNA 损伤检查点

在有丝分裂之前，细胞检查 DNA 复制是否完成并且没有双链断裂。 ATM 和 ATR 信号通过 CHK2 和 CHK1 抑制 CDC25 磷酸酶并激活 WEE1 激酶，从而保持有丝分裂驱动程序 CDK1-cyclin B 关闭。

失去 p53 的细胞更加依赖这种 G2/M 停滞，因为它们无法维持 G1 阻断。人们正在利用 WEE1、CHK1 和 ATR 抑制剂来探索这种依赖性的治疗方法，这些抑制剂的目的是将受损细胞推入致命的有丝分裂。

主轴装配检查点

在有丝分裂中，纺锤体组装检查点 (SAC) 会延迟染色体分离，直到每个着丝粒正确附着到纺锤体微管上。未附着的动粒会产生可扩散的信号，抑制后期促进复合物，防止姐妹染色单体内聚力过早丧失。

SAC 减弱会导致非整倍性和染色体不稳定，这是侵袭性肿瘤的常见特征。由于癌细胞仍然需要具有最低限度功能的 SAC 才能在分裂中生存，因此正在研究针对 SAC 激酶（例如 MPS1）的药物，作为将不稳定性提高到可生存阈值的方法。

要点

• ·检查点作用于 G1/S、S 期、G2/M 和有丝分裂期间，所有这些都集中在 CDK 活性上。
• ·癌症会禁用一些检查点并变得依赖于那些完好无损的检查点。
• ·检查点靶向药物（WEE1、ATR、CHK1、MPS1 抑制剂）利用了这种依赖性，并且在大多数情况下仍处于研究阶段。
• ·检查点基因结果应结合肿瘤类型、共同改变和检测背景来解读，而不是孤立地解读。