G1/S 限制点：细胞进行分裂的位置

有丝分裂原依赖之前，独立之后

在 G1 早期，撤回生长因子会导致细胞退出周期并进入静息状态。一旦细胞通过限制点，移除相同的信号就不再阻止它：S 期的机制已经启动。

这种转变标志着受控的、信号驱动的分裂决策与自主增殖之间的区别。癌症通过将开关固定在打开位置来获得这种自主权。

RB-E2F 双稳态开关

限制点的行为类似于切换开关而不是转盘。当 CDK4/6 和 CDK2 磷酸化 RB 超过阈值时，E2F 被释放并驱动细胞周期蛋白 E 的转录。然后细胞周期蛋白 E-CDK2 磷酸化更多 RB，形成正反馈环，将细胞锁定在 S 期。

这种双稳定性使得决策变得尖锐且难以逆转，这对正常细胞有用，但当阈值因致癌改变而降低时则很危险。

p53 逮捕臂

与 RB 开关一起运行的是压力响应臂。 DNA 损伤或癌基因激活使 p53 稳定，从而诱导 p21 抑制 CDK2 并将细胞保持在 G1 期，直到问题得到解决或细胞被移除。

p53 功能的丧失本身并不会将细胞推过限制点，但它会消除出现问题时停止的能力。

癌症如何禁用限制点

可以通过提高 CDK4/6 活性（细胞周期蛋白 D 或 CDK 扩增）、去除 p16 制动（CDKN2A 丢失）或消除 RB 本身（RB1 丢失）来强制转换。 HPV E7 等病毒癌蛋白通过结合 RB 并使 RB 失活来达到相同的目的。

无论使用哪种机制，结果都是组成型 E2F 活动并持续进入 S 期。

为什么这对于解释很重要

CDK4/6 抑制剂实际上是通过阻止 RB 磷酸化来恢复限制点的尝试。它们的预期活动取决于 RB 是否仍然存在并发挥作用。

显示限制点改变的通路报告描述了增殖机制，而不是治疗说明；临床意义取决于肿瘤类型和全套共同改变。

要点

• ·限制点是进入细胞周期的不归路点。
• ·它是由一个自我强化的 RB-E2F 开关加上一个 p53 依赖性逮捕臂来强制执行的。
• ·细胞周期蛋白/CDK 放大、CDKN2A 丢失和 RB1 丢失都会使开关失效。
• ·CDK4/6 抑制剂旨在恢复控制，通常需要完整的 RB。