p21 和 p27：CIP/KIP CDK 抑制剂

CDK 抑制剂的两个家族

细胞具有两套结构不同的 CDK 抑制剂。 INK4 蛋白（包括来自 CDKN2A 的 p16）仅作用于 CDK4 和 CDK6。 CIP/KIP 蛋白 p21 (CDKN1A)、p27 (CDKN1B) 和 p57 (CDKN1C) 在细胞周期蛋白 E、A 和 B-CDK 复合物中发挥更广泛的作用。

这一更广泛的影响范围意味着 CIP/KIP 蛋白可以在多个点上阻止循环。

p21 作为 p53 效应器

p21 是 p53 的直接转录靶标。当 p53 通过 DNA 损伤而稳定时，诱导的 p21 会抑制细胞周期蛋白 E-CDK2 并强制 G1 停滞，并且还有助于持久的 G2 停滞和衰老。

由于 p21 是 p53 的下游，因此使 p53 失活的肿瘤会失去 p21 诱导作用，而无需改变 CDKN1A 基因本身。

p27 作为剂量依赖性肿瘤抑制剂

p27 水平在静止细胞中很高，当细胞受到刺激分裂时，p27 水平下降，主要是通过 SCF-SKP2 介导的降解。即使 p27 的部分减少也可以促进增殖，使其成为单倍体不足的肿瘤抑制因子。

在几种癌症中，p27 并未丢失，而是在被 AKT 磷酸化后输出到细胞质，在那里它不能抑制核 CDK，甚至可能促进细胞迁移。

CDK4/6 复合物中的复杂作用

CIP/KIP 蛋白并非纯粹的抑制性蛋白。在一定浓度下，它们充当组装因子，帮助细胞周期蛋白 D 结合 CDK4/6，并且细胞周期蛋白 D-CDK4/6 对 p21 和 p27 的隔离会释放细胞周期蛋白 E-CDK2。

这种双重行为是 CIP/KIP 生物学比 INK4 蛋白更难总结的原因之一，也是简单的高或低读数可能产生误导的原因之一。

解释说明

免疫组织化学检测的低 p21 或 p27 染色是侵袭性肿瘤中的常见发现，但它反映了许多可能的上游原因，并且不是针对任何一种途径病变的特定测试。

CDKN1B 突变确实会发生，特别是在一些神经内分泌肿瘤中，并且应该像任何其他突变一样谨慎地解释。

要点

• ·p21 和 p27 是广泛的 CDK 抑制剂，与 CDK4/6 特异性 INK4 蛋白相反。
• ·p21 是 p53 效应子； p27 是一种剂量敏感的肿瘤抑制因子，经常在癌症中定位错误。
• ·CIP/KIP 蛋白还有助于组装细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物，使解释变得复杂。
• ·功能丧失通常是通过水平或位置，而不是突变。