E2F 转录因子：激活剂、阻遏物和癌症

八口之家

E2F 系列包括 E2F1 至 E2F8。 E2F1、E2F2和E2F3a主要作为转录激活因子； E2F3b 至 E2F6 倾向于抑制；非典型成员 E2F7 和 E2F8 独立于 DP 伴侣和 RB 进行抑制。

这种分裂让通路在正确的时间打开基因，并在 S 期完成后再次关闭它们。

由 RB Pocket 蛋白控制

三个口袋蛋白 RB、p107 和 p130 结合不同的 E2F，并招募染色质修饰复合物，以在 G0 和 G1 早期保持靶基因沉默。

CDK 介导的口袋蛋白磷酸化在 G1/S 转变时释放激活剂 E2F。 RB 的丧失或强制 CDK 活性会产生组成型激活剂-E2F 功能。

激活器 E2F 打开什么

激活剂 E2F 靶标包括细胞周期蛋白 E、CDC6、MCM 解旋酶亚基、胸苷激酶、二氢叶酸还原酶和核糖核苷酸还原酶，本质上是用于复制 DNA 的工具包。

这些靶标的过度表达可以维持增殖，还可以增加复制应激，将 E2F 过度活跃与基因组不稳定联系起来。

E2F1 和细胞死亡

E2F1 不纯粹是促增殖的。当强烈或异常激活时，它还会诱导凋亡基因并通过 ARF 稳定 p53，从而提供防止失控循环的故障保护。

保持高 E2F1 活性的肿瘤通常也携带削弱这种细胞凋亡输出的病变，例如 p53 通路缺失。

肿瘤数据和治疗中的 E2F

泛癌分析发现大多数肿瘤类型中 E2F 靶基因特征升高，通常与增殖率相关，在某些癌症中还与预后相关。

目前还没有批准直接靶向 E2F 的药物。 CDK4/6 和 CDK2 抑制剂在上游发挥作用，E2F 特征在研究中用作通路活性的读数，而不是作为独立的临床测试。

要点

• ·E2F1至E2F8包括激活子、阻遏子和RB独立的非典型成员。
• ·RB、p107 和 p130 使 E2F 靶标保持关闭状态，直到 CDK 磷酸化将其释放。
• ·激活剂 E2F 驱动 DNA 复制基因； E2F1也可以触发细胞凋亡。
• ·E2F 活性升高是 RB 通路破坏的近乎普遍的下游特征，并且是研究读数，而不是临床测定。