纺锤体组装检查点和染色体不稳定性

检查点的意义

在有丝分裂期间，每条染色体必须从相反的纺锤体极附着到微管上。未附着或无张力附着的动粒会招募检查点蛋白并发出等待信号。

该信号组装有丝分裂检查点复合体，包含 MAD2、BUBR1（由 BUB1B 编码）、BUB3 和 CDC20，抑制后期促进复合体/环体 (APC/C)。

信号如何释放

一旦每个着丝粒正确附着，等待信号就会停止，APC/C 被释放，并触发 securin 和细胞周期蛋白 B 的破坏。 securin 的丢失会激活分离酶，从而裂解将姐妹染色单体固定在一起的粘连蛋白，后期开始。

由于 APC/C 激活本质上是不可逆的，因此在其发生之前必须完全满足检查点；一个独立的动粒足以容纳整个细胞。

弱检查点和染色体不稳定

降低的 SAC 强度会让细胞在正确附着之前进入后期，产生带有额外或缺失染色体的子细胞。这种持续存在的错误被称为染色体不稳定性（CIN），在大多数实体瘤中都有发现。

CIN 可以通过产生异质性来加速肿瘤进化和耐药性，但过度的错误分离是致命的，它提供了一个可容忍的不稳定窗口，而不是全有或全无的效果。

为什么癌细胞仍然需要 SAC

SAC 的完全丧失会导致灾难性的错误分离和死亡。敲除乳腺癌细胞中的 BUB1B 的研究显示其活力丧失，而正常细胞受到的影响较小，这表明存在治疗窗口。

这引发了人们对 MPS1/TTK 抑制剂和其他有丝分裂检查点药物的兴趣，这些药物旨在推动已经不稳定的肿瘤超过生存极限。

解释说明

SAC 基因表达变化和非整倍性评分是研究指标； SAC 改变和临床决策之间不存在简单的一对一联系。

构成性双等位基因 BUB1B 变异会导致镶嵌杂色非整倍体综合征，这是一种与肿瘤中体细胞检查点变化不同的罕见疾病，两者不应混为一谈。

要点

• ·SAC 阻断后期，直到所有着丝粒正确附着。
• ·SAC 减弱会产生染色体不稳定，这在侵袭性癌症中很常见。
• ·癌细胞保留部分 SAC，并且可能容易受到进一步检查点抑制的影响。
• ·SAC 指标是研究工具，而不是独立的临床指导。