G2/M DNA 损伤检查点：ATR、CHK1 和 WEE1

检查点可以防止什么

复制不完全或断裂的染色体进入有丝分裂会导致错误分离、染色体碎片和细胞因有丝分裂灾难而死亡。 G2/M 检查点的存在就是为了防止出现这种结果。

它集成了两种信号：主要通过ATM感测的坦率双链断裂，以及通过ATR感测的复制压力或切除的断裂末端。

核心信号电路

ATM 和 ATR 磷酸化效应激酶 CHK2 和 CHK1。这些反过来又会抑制激活 CDK1 所需的 CDC25 磷酸酶，并促进 WEE1 激酶的活性，从而为 CDK1 添加抑制性磷酸盐。

最终结果是 CDK1-细胞周期蛋白 B 保持失活，细胞周期蛋白 B 保留在细胞核外，并且有丝分裂进入被阻止，直到修复完成。

p53的贡献

p53 不需要启动 G2/M 逮捕，但它可以通过诱导 p21 和其他目标使 CDK 活性在数小时至数天内保持低水平，从而有助于使逮捕持久。

没有功能性 p53 的细胞仍然可以在 G2/M 处急剧停止，但它们很难维持阻断并强制执行稳定的 G1 停滞，从而将其依赖转移到 ATR-CHK1-WEE1 电路上。

将依赖关系转变为目标

WEE1 (adavosertib)、ATR (ceralasertib、elimusertib) 和 CHK1 抑制剂旨在消除已经携带损伤或复制应激的肿瘤细胞中的 G2/M 期停滞，迫使它们进入致命的有丝分裂。

这些药物在大多数情况下仍处于研究阶段，其效果取决于肿瘤的复制应激水平及其剩余检查点能力。

阅读该领域的报告

ATM、ATR、CHEK1、CHEK2 或引起复制应激的基因的改变有时被认为是检查点抑制剂益处的预测。不同肿瘤类型和变异类别的支持证据并不均衡。

接合性，无论是种系改变还是体细胞改变，以及功能背景都会影响意义，因此检查点基因的发现是一个研究信号，而不是一个决定本身。

要点

• ·G2/M 检查点使 CDK1-细胞周期蛋白 B 保持非活性，直到 DNA 被修复和复制。
• ·ATM/ATR 信号通过 CHK1/CHK2 抑制 CDC25 并接合 WEE1。
• ·p53 缺陷的肿瘤更依赖于这个检查点。
• ·WEE1、ATR 和 CHK1 抑制剂利用了这种依赖性并仍在研究中。