CDK4/6 抑制剂在乳腺癌中的作用

机制：保护 pRb 免受 CDK4/6 磷酸化

CDK4/6 抑制剂占据激酶 ATP 结合位点并减少 RB 家族底物的磷酸化。当功能性 pRb 仍然存在时，E2F 依赖性 S 期转录可能会受到抑制，细胞可能会停滞在 G1 期。一些模型中出现类似衰老的特征，但停滞、静止、衰老和细胞死亡是不同的结果，不应归结为一种普遍反应。

Palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 在生化选择性、暴露、时间表和不良事件概况方面有所不同。在较高浓度下，它们可以不同程度地结合额外的激酶，但这些实验室差异本身并不能解释试验之间的每个差异。针对产品的证据和监测仍然是必要的。

电阻：RB1 损耗和旁路机制

功能性 RB1 的丧失可以消除典型 CDK4/6 介导的逮捕所需的下游效应器。其他提出的耐药途径包括细胞周期蛋白 E-CDK2 激活、改变细胞周期蛋白 D-CDK4/6 剂量、PI3K-AKT-mTOR 信号传导和谱系可塑性。它们的患病率和预测价值各不相同，并且 CDKN2A 状态不应单独作为确定性耐药生物标志物。

CDK2 导向剂、选择性降解剂及其组合正在研究以解决旁路机制。试验状态和资格会随着时间的推移而发生变化，因此所谓的研究计划应在当前的注册表中进行检查，而不是视为已建立的下一代疗法。

临床证据：PALOMA、MONALEESA 和 MONARCH 试验

PALOMA、MONALEESA 和 MONARCH 试验测试了晚期乳腺癌的不同药物、内分泌伙伴和患者群体。他们提供了具有里程碑意义的随机证据，包括无进展以及在选定试验中的总体生存结果。由于资格、随访和设计不同，交叉试验的数值比较不能确定一种药物更优越。

辅助试验还在确定的高风险早期乳腺癌人群中产生了特定药物的结果。资格措辞和期限已随标签和指南而变化。在没有直接证据的情况下，不能假设额外的 CDK2 或 CDK9 抑制等机制解释可以解释临床差异。

扩大 HR+ 乳腺癌以外的适应症

CDK4/6 导向的方法已在乳腺癌之外进行了研究，包括 CDK4 扩增肉瘤和其他 RB 完整肿瘤。扩增可以提供机制原理，但它不是与肿瘤无关的反应生物标志物，不应等同于当前的适应症。

辅助试验之间的差异强化了这些药物和人群不能互换对待。暴露、选择性、内分泌伙伴、肿瘤生物学和试验设计都可能有所贡献。未来的策略需要直接的临床测试，而不是通过一种受欢迎的机制来解释。

要点

• ·当相关细胞周期机制保持功能时，CDK4/6 抑制可以维持 RB 介导的 E2F 抑制。
• ·这三种药物具有不同的试验证据、时间表、标签和安全性概况，不应仅通过标题中值进行比较。
• ·一些随机试验报告了特定乳腺癌人群的总体生存获益；确切的治疗方案和人群很重要。
• ·辅助结果因药物和资格而异，在做出临床声明之前应检查当前的标签措辞。
• ·RB1 丢失、细胞周期蛋白 E-CDK2 激活和途径适应可能导致耐药性，但没有单一的改变可以解释所有情况。