CDK4/6抑制剂如何发挥作用：控制细胞周期制动

他们加强的制动

在 G1 早期，视网膜母细胞瘤蛋白 (RB) 结合 E2F 转录因子并保持 DNA 合成所需的基因关闭。生长信号会升高细胞周期蛋白 D，从而激活 CDK4 和 CDK6；这些激酶磷酸化 RB，释放 E2F 并使细胞分裂。

CDK4/6 抑制剂阻断磷酸化，因此 RB 保持活性，E2F 保持结合，细胞停滞在 G1 期。

为什么 RB 必须完好无损

如果肿瘤失去了 RB1，就没有刹车可以制动，CDK4/6 抑制作用也很小。 RB 丢失在激素受体阳性乳腺癌中并不常见，这是该类药物在乳腺癌中表现良好的原因之一，但它是一种公认​​的耐药机制。

相关途径的变化——CDKN2A 丢失、细胞周期蛋白 E (CCNE1) 扩增或激活 CDK6 变化——也会减弱这种效应，因为它们让细胞周期围绕 CDK4/6 进行。

与内分泌治疗相结合

在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素信号驱动细胞周期蛋白 D。用芳香酶抑制剂或氟维司群阻断该信号，并直接阻断 CDK4/6，在两个点上击中同一轴。与单独内分泌治疗相比，该组合可改善无进展生存期，并且在一些试验中提高总生存期。

Abemaciclib 还用于手术后治疗高风险激素受体阳性疾病。

三种药物有何不同

Palbociclib 和 ribociclib 按 3 周用药、1 周停药的方案给药，会导致剂量限制性中性粒细胞减少症； ribociclib 还需要 QT 间期和肝脏监测。 Abemaciclib 比 CDK6 更有效地对抗 CDK4，连续给药，引起更多的腹泻和不太严重的中性粒细胞减少症，并且具有单药活性。

这些差异对监测和耐受性的影响大于机制是否参与。

有伴随诊断吗？

没有针对 CDK4/6 抑制剂的分子伴随测试。资格取决于通过标准免疫组织化学检测，肿瘤呈激素受体阳性且 HER2 阴性，而不是 CDK4、CDK6、CCND1 或 RB1 测序。不建议进行常规 RB1 检测，因为 RB 丢失在这种情况下并不常见，并且阴性结果目前不会改变一线治疗。

这与 alpelisib 形成鲜明对比，alpelisib 确实需要 PIK3CA 突变。当 CDK4/6 抑制剂停止工作时，下一线选择越来越多地通过 ESR1、PIK3CA、AKT1、PTEN 或 BRCA 改变的测序来指导，而不是通过重新测试 CDK4/6 轴本身。

要点

• ·CDK4/6 抑制剂阻止 RB 磷酸化，保持 RB-E2F 制动并阻止细胞处于 G1 期。
• ·他们需要完整的RB途径； RB1 缺失和细胞周期蛋白 E 扩增会导致耐药。
• ·Palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 在时间表、毒性和 CDK4 与 CDK6 选择性方面有所不同。