mTORC1 与 mTORC2：两种复合物，不同的工作

不同的亚基定义每个复合体

两种复合物都包含 mTOR 激酶、mLST8 和其他共享亚基，但定义伙伴不同：mTORC1 包含 RAPTOR，而 mTORC2 包含 RICTOR 和 mSIN1。这些支架决定了每个复合物可以到达哪些底物。

RICTOR 在少数肿瘤中扩增，并作为提高 mTORC2 活性的一种方式进行研究，而大多数通路改变作用于上游并主要进入 mTORC1。

什么激活 mTORC1

mTORC1 位于信号连接处。生长因子输入通过 PI3K-AKT 到达，PI3K-AKT 会关闭 TSC1-TSC2 复合物，以便小 GTPase RHEB 可以激活 mTORC1。氨基酸的可用性通过溶酶体的 Rag GTPases 单独检测。

只有当生长因子和营养信号同时存在时，mTORC1 才会完全开启。然后它促进蛋白质合成（通过 S6K1 和 4E-BP1）、脂质合成和核苷酸产生，并抑制自噬。

mTORC2 的作用

mTORC2 通过与核糖体和 PI3K 产物结合而更直接地被激活。其最著名的作用是在丝氨酸 473 上磷酸化 AKT，这是完整 AKT 活性所必需的，以及 PDK1 位点。

mTORC2 还调节 SGK1 和 PKC 家族激酶，影响细胞存活、代谢和肌动蛋白细胞骨架。由于 mTORC2 位于 PI3K 下游但 AKT 上游，因此它位于反馈网络内部而不是简单的终点。

为什么雷帕霉素不是故事的全部

雷帕霉素及其类似物（依维莫司、替西罗莫司）结合 FKBP12，仅部分抑制 mTORC1 底物，并且不会急性阻断 mTORC2。依维莫司被批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌、晚期肾癌、神经内分泌肿瘤和 TSC 相关病变。

不完全的 mTORC1 抑制和负反馈环路的缓解可能会矛盾地增强上游 PI3K-AKT 信号传导，这是开发出同时攻击这两种复合物的 ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂的原因之一。

解释说明

报告可能会标记 MTOR 本身、TSC1/TSC2 或 RICTOR 中的更改。它们作用于不同的点并且并不等同，并且激活 MTOR 突变相对于上游病变并不常见。

mTOR 通路活性并不作为预测生物标志物进行常规测量，通路改变描述的是依赖性，而不是治疗指令。

要点

• ·mTORC1 (RAPTOR) 通过营养和生长因子信号驱动合成代谢生长。
• ·mTORC2 (RICTOR) 完成 AKT 激活并塑造生存信号。
• ·雷帕霉素类似物主要抑制 mTORC1，并能触发上游反馈。
• ·MTOR、TSC1/2 和 RICTOR 变更不可互换。