AKT1 E17K 突变：AKT 的直接激活剂

AKT 通常是如何激活的

AKT 具有结合脂质 PIP3 的 pleckstrin 同源 (PH) 结构域。当 PI3K 在膜上生成 PIP3 时，AKT 被招募在那里，改变形状，并被 PDK1 和 mTORC2 磷酸化，从而变得完全活跃。

PTEN 通常使 PIP3 保持在低水平，因此 AKT 活动跟踪 PI3K 和 PTEN 之间的平衡。

E17K 的变化

E17K 取代位于 PH 结构域并增加其对膜磷酸肌醇（包括 PIP2）的亲和力。这使得 AKT 定位于膜上，即使在 PI3K 输出较低时也能被激活。

实际上，E17K 将 AKT 激活与上游信号传导解偶联，通过单个氨基酸变化产生组成型途径活性。

它发生在哪里

AKT1 E17K 存在于大约 3% 至 6% 的乳腺癌中，在子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌和其他癌症中的发生率较低。它也以马赛克突变的形式出现在过度生长性疾病变形杆菌综合征中。

它往往与 PIK3CA 突变和 PTEN 缺失相互排斥，与所有三者汇聚在同一途径上一致。

与治疗的相关性

AKT 抑制剂（例如 capivasertib）直接结合激酶，因此它们可以作用于 E17K 驱动的信号传导。在 CAPtello-291 试验中，capivasertib 联合氟维司群改善了具有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变的激素受体阳性乳腺癌的预后。

一些变构 AKT 抑制剂对抗 E17K 的效果较差，因为突变改变了结构域相互作用，因此抑制剂类别很重要。

解释说明

AKT1 E17K 调用应与变异等位基因分数以及它是否可能是克隆的以及肿瘤类型和任何共同改变一起读取。

突变是途径激活事件；使用 AKT 抑制剂的决定取决于临床背景和批准的适应症，而不仅仅是突变。

要点

• ·AKT1 E17K 增加 PH 域脂质结合，在没有上游 PI3K 信号的情况下激活 AKT。
• ·这种情况并不常见，但在乳腺癌、子宫内膜癌和其他癌症中传播。
• ·它通常与 PIK3CA 突变和 PTEN 丢失是相互排斥的。
• ·ATP 竞争性 AKT 抑制剂（例如 capivasertib）可以靶向 E17K 驱动的信号传导。