Alpelisib 的工作原理：针对 PI3K Alpha 同工型

Alpelisib 通路中断

I 类 PI3K 将膜脂 PIP2 转化为 PIP3，将 AKT 招募到膜上并激活它，通过 mTOR 和其他效应器驱动生长、存活和代谢。 PTEN 逆转该反应。 PIK3CA 激活突变（螺旋和激酶结构域中的热点）会提高通路输出。

Alpelisib 结合 p110-α 催化亚基的 ATP 位点并阻断脂质激酶反应。

为什么选择异构体

有四种具有不同作用的 I 类 PI3K 催化异构体（α、β、δ、γ）。 Pan-PI3K 抑制剂可阻断所有这些，但受到毒性（皮疹、肝酶升高、情绪影响）的限制，但没有明显更好的疗效。

Alpelisib 集中抑制 PIK3CA 突变激活的亚型，这改善了治疗窗口，但并不能消除靶向代谢效应。

高血糖是基于机制的

PI3K-alpha 是介导胰岛素信号传导的异构体。抑制它会导致胰岛素抵抗，导致血糖升高；胰腺会分泌更多胰岛素，从而重新激活肿瘤中的 PI3K。

因此，高血糖是预期的，从一开始就进行监测，并用二甲双胍和其他措施进行管理。这也是生酮饮食和 SGLT2 抑制剂策略与 PI3K-α 抑制一起研究的原因。

患者的选择和抵抗

SOLAR-1 试验的益处仅限于在肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 中检测到的具有 PIK3CA 突变的肿瘤，因此需要经过验证的测试。耐药性是通过 PTEN 缺失、AKT1 或其他途径突变以及通过 β 异构体或上游受体重新激活而产生的。

较新的 PI3K-α 抑制剂和突变体选择性药物旨在提高耐受性和耐久性。

管理高血糖和其他毒性

由于预计会出现高血糖，因此在开始前应检查空腹血糖和 HbA1c，并在最初几周内密切监测血糖。二甲双胍通常是治疗引起的高血糖的首选治疗方法，如果血糖未得到控制，可使用其他药物或转诊内分泌科；严重升高需要停药。原有糖尿病控制不佳是一个相对禁忌症。

另一种剂量限制性毒性是皮疹，预防性非镇静抗组胺药可以减轻皮疹。腹泻、口腔溃疡、恶心和疲劳很常见，肺炎很少见。 Alpelisib 每日一次，与食物一起服用。

测试：组织和液体活检

可以在肿瘤组织或血液样本中的循环肿瘤 DNA 中鉴定 PIK3CA 突变。液体活检很方便，可以一次对多个肿瘤部位进行取样，但血浆结果阴性并不能排除突变，因此当血浆呈阴性时，建议进行组织检测。

相关突变聚集在螺旋（E542K、E545K）和激酶（H1047R）结构域的已知热点，并且针对定义的列表验证伴随诊断。该列表之外的 PIK3CA 变化，或仅在低等位基因分数下出现，需要谨慎解释。

要点

• ·Alpelisib 阻断由 PIK3CA 编码的 p110-alpha PI3K 亚基，PIK3CA 是该通路突变最严重的基因。
• ·与泛 PI3K 抑制剂相比，异构体选择性拓宽了治疗窗口。
• ·高血糖是一种需要监测的目标效应； PTEN 缺失和 AKT1 突变驱动耐药性。