mTOR 抑制剂如何发挥作用：Rapalogs 和反馈问题
mTOR 是细胞生长的中央控制器，通过 mTORC1 和 mTORC2 两种复合物发挥作用。肿瘤学领域批准的 mTOR 抑制剂——依维莫司和替西罗莫司——是“雷帕霉素类似物”，是雷帕霉素的类似物，可部分和间接抑制 mTORC1。这种部分行动解释了他们的大部分行为。
快速解答
mTOR 是细胞生长的中央控制器，通过 mTORC1 和 mTORC2 两种复合物发挥作用。肿瘤学领域批准的 mTOR 抑制剂——依维莫司和替西罗莫司——是“雷帕霉素类似物”，是雷帕霉素的类似物，可部分和间接抑制 mTORC1。这种部分行动解释了他们的大部分行为。
并排比较
变构 Rapalogs 与正在开发的 ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂相比如何克服其局限性。
| 属性 | Rapalogs（依维莫司、替西罗莫司） | ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂 |
|---|---|---|
| 机制 | 变构，通过 FKBP12 | 结合 mTOR 激酶活性位点 |
| mTORC1 抑制 | 部分：S6K 上强，4E-BP1 上弱 | 完成 |
| mTORC2 抑制 | 最小 | 是的 |
| AKT反馈反弹 | 突出 | 很大程度上避免了 |
| 肿瘤学现状 | 已批准用于乳腺、肾脏、神经内分泌和 TSC 环境 | 调查；更具针对性的毒性 |
mTORC1 控制什么
mTORC1 整合生长因子信号传导（通过 PI3K-AKT）、营养和能量状态以及压力。当活性时，它主要通过磷酸化 S6 激酶和 4E-BP1 来促进蛋白质和脂质合成并阻止自噬。 TSC1-TSC2 复合体是 mTORC1 的主要制动器；失去任何一个都会释放它。
mTORC2 是一种独立的复合物，可磷酸化并帮助完全激活 AKT。
Rapalogs 如何抑制它
Rapalogs 结合蛋白质 FKBP12，然后该复合物在激酶活性位点之外的位点结合 mTOR，以变构方式抑制 mTORC1。这会强烈抑制 S6 激酶的磷酸化，但仅短暂且微弱地抑制 4E-BP1，因此帽依赖性翻译并未完全关闭。
mTORC2 基本上不受短期 rapalog 暴露的影响。因此，rapalog 会阻断 mTORC1 的一部分，而使 mTORC2 保持完整。
反馈循环
活性 mTORC1 通常会抑制通过 S6 激酶返回 PI3K 的信号传导。当 rapalog 解除这种抑制时，PI3K-AKT 活性会反弹，并且 mTORC2 仍然发挥作用，AKT 会比以前更加活跃。
这种反馈再激活削弱了单药 Rapalog 的疗效，也是将其与内分泌治疗或 PI3K/AKT 抑制剂联合使用的原因。
它们的使用地点
依维莫司与依西美坦一起用于治疗使用非甾体芳香酶抑制剂 (BOLERO-2) 治疗后进展的激素受体阳性晚期乳腺癌、晚期肾细胞癌、胰腺和肺神经内分泌肿瘤以及结节性硬化症相关肿瘤（其中 TSC 缺失使细胞依赖 mTOR）。替西罗莫司用于治疗肾细胞癌。
类别效应包括口腔溃疡（口腔炎）、非传染性肺炎、高血糖和高脂血症以及免疫抑制。
剂量和类别效应的详细信息
依维莫司是一种口服片剂，每天服用一次，剂量因适应症而异；替西罗莫司是每周一次静脉输注，并在术前服用抗组胺药。两者都是 CYP3A 底物，具有很大的药物相互作用潜力，有时会测量依维莫司的血液浓度来指导其非肿瘤用途的剂量。
类别效应遵循生物学原理：口腔炎通常是第一个也是最受限制的问题，皮质类固醇漱口水可以减轻口腔炎的影响；非传染性肺炎可在出现症状之前出现在影像学上；高血糖和高脂血症反映代谢影响；免疫抑制会增加感染风险。伤口愈合受损，因此在手术前后暂停给药。
要点
- ·Rapalogs 变构并部分抑制 mTORC1，强烈降低 S6K 但不降低 4E-BP1 信号传导。
- ·减轻 mTORC1 对 PI3K 的反馈会重新激活 AKT，从而限制单药疗效。
- ·当细胞依赖 mTOR（TSC 丢失）或与内分泌或 PI3K 轴治疗相结合时，它们效果最佳。
将这些基因置于通路背景中
常见问题解答
为什么rapalogs仅部分阻断mTOR？
它们通过 FKBP12 在激酶袋外的位点发挥变构作用，强烈减少 S6 激酶信号传导，但仅微弱且短暂地影响 4E-BP1，并且它们使 mTORC2 基本保持完整。
限制rapalogs的反馈循环是什么？
Active mTORC1 normally restrains signalling back up to PI3K.当rapalog解除这种限制时，PI3K-AKT活性会反弹——并且在mTORC2仍然发挥作用的情况下，AKT最终会比以前更加活跃，从而削弱单药效应。
mTOR 抑制剂在哪里效果最好？
当细胞真正依赖 mTOR 时，例如 TSC1/TSC2 缺失的肿瘤，或者与内分泌治疗或 PI3K 轴抑制剂联合使用而不是单独使用。
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