TSC1 和 TSC2：mTORC1 的制动上游

综合体如何运作

TSC1（错构蛋白）和 TSC2（马铃薯蛋白）形成复合物，并带有第三个亚基 TBC1D7。 TSC2 作为小 GTP 酶 RHEB 的 GTP 酶激活蛋白，使 RHEB 保持在非活性 GDP 结合状态。

需要活性、GTP 结合的 RHEB 才能在溶酶体上开启 mTORC1。因此，当 TSC 复合体工作时，mTORC1 被抑制；当它丢失时，RHEB 保持活跃并且 mTORC1 信号传导呈高电平。

积分信号

TSC 综合体是一个信号集成中心。通过 AKT 和 ERK 的生长因子信号传导使 TSC2 磷酸化以抑制它，从而有利于生长。能量应激会激活 AMPK，磷酸化 TSC2 以加强制动并关闭 mTORC1。

这使得单个复合体可以在促生长和应激信号到达 mTORC1 之前协调它们。

结节性硬化症

TSC1 或 TSC2 种系功能丧失变异会导致结节性硬化症，这是一种常染色体显性遗传疾病，伴有大脑、皮肤、心脏、肺和肾脏的良性肿瘤，并伴有癫痫和神经精神特征。

mTOR 抑制剂（依维莫司、西罗莫司）被批准用于治疗多种 TSC 表现，包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病，因为这些病变是由不受限制的 mTORC1 直接驱动的。

散发性癌症中的 TSC 损失

体细胞 TSC1 或 TSC2 改变发生在少数膀胱癌、肾肿瘤（包括具有高 mTORC1 活性的子集）和其他癌症中。病例报告和小型系列研究描述了 TSC 改变肿瘤中 mTOR 抑制剂的反应。

作为生物学原理，证据是最有力的； TSC 状态并不是跨肿瘤类型的广泛验证的预测生物标志物。

解释说明

TSC1 或 TSC2 变异应根据致病性进行分类，并评估其是种系还是体细胞，因为种系发现对个体和家庭具有影响，而体细胞肿瘤发现则不然。

肿瘤中第二个等位基因的丢失与该通路是否实际上失调有关。

要点

• ·TSC1-TSC2 使 RHEB 失活，并且是 mTORC1 上的主制动器。
• ·AKT和ERK释放刹车； AMPK 在能量压力下会强化它。
• ·种系 TSC1/TSC2 缺失会导致结节性硬化症，mTOR 抑制剂被批准用于治疗特定病变。
• ·体细胞 TSC 损失是 mTOR 抑制的生物学原理，而不是经过验证的泛癌生物标志物。