PIK3CA 突变热点：螺旋和激酶结构域变化

p110-alpha 的结构

PIK3CA 编码 p110-α，即 PI3K 的催化亚基，通常受到调节亚基 p85 的控制。 p110-alpha 具有多个结构域，包括螺旋结构域和 C 端激酶结构域。

癌症突变扰乱了酶的限制，而不是创造新的活性，这就是它们聚集在监管接触点的原因。

螺旋域热点（E542K、E545K）

螺旋结构域中密码子 542 和 545 处的突变破坏了 p110-alpha 和 p85 之间的抑制接触。这将酶从 p85 介导的抑制中释放出来，同时保持其对 RAS-GTP 的依赖性基本完好。

这些突变是乳腺癌和其他癌症中最常见的 PIK3CA 变化之一。

激酶域热点 (H1047R)

激酶结构域中的 H1047R 突变的作用不同。它改变催化区域的方向及其与膜的相互作用，以很大程度上独立于 RAS 结合的方式增加活性。

H1047R 和螺旋结构域突变可能具有稍微不同的信号传导，并且在实验室模型中对特定抑制剂具有不同的敏感性。

非热点和多重突变

除了经典热点之外，整个基因中还存在更罕见的激活突变，并且一些肿瘤在同一等位基因中携带两个 PIK3CA 突变，这可以比单独的任何一个突变产生更强的通路激活。

仅报告常见热点的检测可能会错过这些热点，因此当结果为阴性时，测试的广度很重要。

测试和解释

乳腺癌中 alpelisib 资格的 PIK3CA 测试可以使用肿瘤组织或循环肿瘤 DNA，并且定义的激活变体列表被认为是合格的。 PIK3CA 中意义不确定的变异不是合格结果。

具体密码子、等位基因分数以及是否存在多个 PIK3CA 突变都值得记录。

要点

• ·PIK3CA 突变集中在螺旋（E542K、E545K）和激酶（H1047R）热点。
• ·螺旋突变破坏 p85 抑制； H1047R 改变膜接合。
• ·一些肿瘤携带双PIK3CA突变，具有更强的激活作用。
• ·只有定义的激活变体才符合 alpelisib 的资格； VUS 则不然。