癌症和遗传性疾病中的 DNA 修复基因

帮助协调 DNA 双链断裂处与 PALB2、BRCA2 和 RAD51 的同源重组。有害的种系或肿瘤变化可能会造成同源重组缺陷，但 PARP 抑制剂的证据和批准语言仍然针对癌症和治疗方案。

初级双链断裂传感器激酶，由 MRN 复合物激活并启动协调 HR 修复、细胞周期检查点和细胞凋亡的磷酸化级联。损失会导致共济失调-毛细血管扩张，并具有极高的放射敏感性。

除了其脂质磷酸酶作用之外，PTEN 还定位于细胞核，通过促进 RAD51 保留，有助于染色体稳定性和 DNA 双链断裂修复。核 PTEN 缺失与基因组不稳定性相关，与 AKT 无关。

MutLα 错配修复复合体的核心成分，可纠正碱基错配和复制滑动造成的小插入/删除环。双等位基因丢失导致微卫星不稳定性（MSI 高），微卫星不稳定性是 PD-1 检查点抑制剂敏感性的生物标志物。

CHK2 激酶由 ATM 激活，通过 p53 Ser20 磷酸化和 BRCA1 激活增强 DNA 损伤检查点。中度癌症易感基因； CHEK2 1100delC 变异是乳腺癌复发风险等位基因。

CDKN2A 编码的 p14ARF 响应致癌信号传导，将 MDM2 隔离在核仁中，稳定 p53 以促进细胞凋亡或衰老诱导。这将 CDKN2A 定位为复制应激、p53 激活和 DNA 损伤反应之间的联系。

mTORC1 活性通过调节帽依赖性翻译来协调细胞对 DNA 损伤的反应；过度的 mTOR 活性可以克服 DNA 损伤引起的翻译抑制，降低修复效率并在某些情况下促进基因组不稳定。

缺氧通过 HIF-1α 抑制关键 DNA 修复因子的表达，包括 BRCA1、RAD51 和 MLH1，在缺氧肿瘤区域产生短暂的 BRCA 和微卫星不稳定性——肿瘤微环境和突变异质性之间的机制联系。

转录激活 DNA 修复基因，包括紫外线损伤后的 DDB2 (NER) 和 XPC，以及用于全局基因组修复的 GADD45。 p53 暂停细胞周期直至修复完成的能力与其维持基因组完整性的细胞凋亡功能同样重要。