腺苷途径：CD39、CD73 和 A2A 受体

酶级联

胞外酶 CD39 去除细胞外 ATP 中的磷酸盐以生成 AMP，然后 CD73 去除最后的磷酸盐以生成腺苷。这两种酶在许多肿瘤细胞、调节性 T 细胞和抑制性骨髓细胞上表达。

结果是从富含促炎 ATP 的环境转变为富含抗炎腺苷的环境，集中在对肿瘤最有利的地方。

腺苷如何抑制免疫

腺苷主要通过 T 细胞和自然杀伤细胞上的 A2A 受体发挥作用。受体结合会提高细胞内环磷酸腺苷，从而减弱 T 细胞受体信号传导，减少细胞因子的产生和细胞毒性，并有利于调节而不是效应器分化。

缺氧放大了整个通路：HIF-1 增加 CD73 表达和腺苷产生，将氧合不良的肿瘤核心与局部免疫抑制联系起来。

治疗状态

CD73 抗体、CD39 抑制剂和小分子 A2A 受体拮抗剂已经过测试，大部分与 PD-1 阻断剂联合使用。一些早期试验显示出活性信号，特别是在腺苷途径基因高表达的肿瘤中，但此类药物尚未获得批准。

腺苷基因表达特征已被探索作为选择患者的一种方法，尽管它不是经过验证的伴随诊断。

为什么仍然追求这条道路

尽管试验遭遇挫折，腺苷轴仍然具有吸引力，因为它是一个汇聚点：缺氧、高 CD73 肿瘤、调节性 T 细胞和垂死细胞释放的 ATP 都为它提供营养，因此阻断它可以同时缓解多种抑制输入。具有高腺苷特征表达的亚组显示出最清晰的信号，这正在影响新试验的招募方式。

这些药物（如果有的话）可能会联合使用——与 PD-1 阻断剂、与增加 ATP 释放的药物（如化疗或放疗）或与减少缺氧的治疗联合使用。没有一个得到批准，腺苷基因表达特征是一种研究选择工具，而不是经过验证的诊断。

要点

• ·CD39 和 CD73 将肿瘤中免疫激活 ATP 转化为免疫抑制腺苷。
• ·腺苷通过 A2A 受体发挥作用，抑制 T 细胞和自然杀伤细胞的功能，而缺氧则会增强这种功能。
• ·针对 CD73、CD39 和 A2A 的药物正在试验中，主要与检查点抑制剂一起使用，但尚未获得批准。