癌症中的谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺提供什么

谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸，然后转化为 α-酮戊二酸，这是一种中间体，当其他中间体被排出进行生物合成时，它会重新填充 TCA 循环（回补）。这使得循环不断转向，为脂质合成提供柠檬酸盐和非必需氨基酸的前体。

释放的氮还促进核苷酸和己糖胺的合成，谷氨酰胺衍生的碳支持谷胱甘肽的产生，帮助细胞管理氧化应激。

是什么驱动了依赖性

MYC 是谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺酶表达的强大驱动力，因此 MYC 扩增的肿瘤通常最依赖谷氨酰胺。瓦尔堡效应间接起作用：当葡萄糖碳从完全氧化中转移时，谷氨酰胺成为主要的回补来源。

并非所有肿瘤都依赖谷氨酰胺，并且依赖性会随着微环境而变化，因此这是一种特定环境的脆弱性，而不是普遍的脆弱性。

瞄准它

谷氨酰胺酶抑制剂（例如特拉格列司他）已在肾细胞癌和其他癌症中进行了测试。作为单一药物的活性受到限制，部分原因是当一条途径被阻断时，细胞会改变代谢路线，并且开发集中在组合上。

更广泛的谷氨酰胺拮抗剂前药也在试验中，包括它们对免疫微环境的影响。没有一种是成熟的癌症疗法。

解释和免疫角度

谷氨酰胺依赖不是常规分子报告所标记的东西，也没有配套测试。 MYC 扩增是最接近的可用代表肿瘤可能富含谷氨酰胺，但即便如此，也不能保证依赖性。

一个新的引起兴趣的原因是免疫代谢：T 细胞也需要谷氨酰胺，因此广泛的谷氨酰胺拮抗剂可以起到双向作用。在模型中，经过设计集中在肿瘤组织中的前药表明，使肿瘤挨饿，同时相对较少的 T 细胞可以提高抗肿瘤免疫力。是否可以翻译正在测试中。

要点

• ·谷氨酰胺补充 TCA 循环并为核苷酸和氨基酸合成提供氮。
• ·MYC 驱动的肿瘤通常最依赖谷氨酰胺。
• ·谷氨酰胺酶抑制剂的单药活性有限，正在联合测试。