MTAP 删除和 PRMT5：代谢合成致死率

事件链

MTAP 是蛋氨酸补救途径中的一种酶。当 MTAP 丢失时，其底物甲硫腺苷 (MTA) 在细胞内积聚。 MTA 是 PRMT5（一种精氨酸甲基转移酶）的部分抑制剂，因此 MTAP 缺失的细胞运行时 PRMT5 活性已部分受到抑制。

这让他们几乎没有保留。抑制 PRMT5 的药物进一步将这些细胞推至其所需阈值以下，而具有完整 MTAP 和正常 MTA 水平的细胞则相对幸免。

MTA 协同抑制剂

第一代 PRMT5 抑制剂阻断所有细胞中的酶，并且受到对正常组织的毒性的限制。较新的化合物被设计为仅在 MTA 也结合时才结合 PRMT5，因此它们优先在 MTAP 缺失肿瘤的 MTA 高环境中发挥作用。

几种此类药物正在进行 MTAP 缺失实体瘤的临床试验，并具有早期活性证据。它们处于研究阶段，必须确认 MTAP 状态才能识别候选者。

测试注意事项

MTAP 丢失可以在下一代测序面板上检测为纯合缺失，或者通过免疫组织化学从 MTAP 蛋白丢失中推断出来，免疫组织化学通常用作替代。两者并不总是意见一致。

因为 MTAP 和 CDKN2A 通常是共同缺失的，所以 MTAP 丢失结果通常也意味着 CDKN2A 丢失及其细胞周期后果。

为什么这个例子很重要

MTAP 缺失是癌症中更常见的靶向事件之一，大约存在于总体肿瘤的 10% 至 15% 中，并且在胶质母细胞瘤、间皮瘤、胰腺癌和膀胱癌中最为丰富。与大多数合成致死想法不同，它带有一个简单的、已经可用的生物标志物——标准面板上可见的纯合缺失——因此患者选择很简单。

MTA-合作设计也是一个模板。它展示了因缺失而积累的代谢物如何赋予药物肿瘤选择性，而这种选择性现在正应用于其他靶点。对于一份报告来说，尽管尚未批准 MTA 合作的 PRMT5 抑制剂，但 MTAP 丢失作为试验资格标志值得注意。

要点

• ·MTAP 缺失会增加细胞内 MTA，从而部分抑制 PRMT5 并产生依赖性。
• ·MTA 协同 PRMT5 抑制剂靶向 MTAP 缺失细胞，同时不伤害正常组织。
• ·MTAP 状态通过测序或免疫组织化学来识别候选者，通常意味着 CDKN2A 丢失。