IDH1 和 IDH2 突变：重塑表观基因组的代谢变化

功能获得突变

通常，IDH1（在细胞质中）和 IDH2（在线粒体中）将异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸。单个精氨酸残基 IDH1 R132 或 IDH2 R140 和 R172 的癌症相关突变会改变活性位点。

突变酶反而将α-酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸，这是一种积累到非常高水平的致癌代谢物。

2-羟基戊二酸如何驱动癌症

2-羟基戊二酸在结构上类似于 α-酮戊二酸，并竞争性抑制依赖于它的一系列酶，包括 TET DNA 去甲基酶和 Jumonji 组蛋白去甲基酶。

结果是广泛的 DNA 和组蛋白高甲基化，锁定不成熟的基因表达状态并阻止分化。在血液和神经胶质前体细胞中，这会扩展可进展为癌症的干细胞或祖细胞库。

突变发生的地方

IDH1 R132 定义了大多数低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤，并且是胶质瘤内有利的预后标志物。 IDH1 和 IDH2 突变发生在约 10% 至 20% 的急性髓系白血病、胆管癌、软骨肉瘤和血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤中。

它们通常是早期的主干事件，并且通常是相互排斥的。

IDH 抑制剂

选择性抑制突变酶的小分子（针对突变 IDH1 的 ivosidenib、针对突变 IDH2 的 enasidenib 以及脑渗透双重抑制剂 vorasidenib）可降低 2-羟基戊二酸并恢复分化。

Ivosidenib 和 enasidenib 被批准用于治疗 IDH 突变型急性髓性白血病，ivosidenib 也被批准用于 IDH1 突变型胆管癌，vorasidenib 被批准用于 IDH 突变型 2 级神经胶质瘤（显示延迟进展后）。在白血病中，当原始细胞成熟时可能会发生分化综合征。

解释说明

IDH 结果应指定基因和密码子，因为抑制剂选择性是突变特异性的，并且 IDH1 R132H 具有经过验证的抗体，而其他替换需要测序。

在神经胶质瘤中，IDH 状态是正式诊断分类的一部分，而不仅仅是治疗生物标志物。

要点

• ·突变体 IDH1/IDH2 获得产生致癌代谢物 2-羟基戊二酸的能力。
• ·2-羟基戊二酸抑制去甲基化酶，导致高甲基化和分化阻断。
• ·这些突变定义了大多数低级别神经胶质瘤，并发生在 AML、胆管癌和其他癌症中。
• ·突变选择性 IDH 抑制剂已获批准用于治疗 AML、胆管癌和 2 级神经胶质瘤。