组蛋白 H3 K27M 和弥漫性中线胶质瘤
H3 K27 变异的弥漫性中线神经胶质瘤是一种脑干、丘脑和脊髓的侵袭性肿瘤，主要发生在儿童中。在大多数情况下，它是由组蛋白 H3 基因中第 27 位的赖氨酸替换为蛋氨酸引起的。这一变化重新连接了整个基因组的基因表达。
快速解答
H3 K27 变异的弥漫性中线神经胶质瘤是一种脑干、丘脑和脊髓的侵袭性肿瘤，主要发生在儿童中。在大多数情况下，它是由组蛋白 H3 基因中第 27 位的赖氨酸替换为蛋氨酸引起的。这一变化重新连接了整个基因组的基因表达。
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K27M 突变通常仅影响众多组蛋白 H3 基因之一，最常见的是编码 H3.3 的 H3-3A，因此改变的蛋白质仅占总组蛋白 H3 的一小部分。尽管如此，它的作用仍占主导地位：蛋氨酸残基隔离并抑制穿过细胞核的 PRC2 的 EZH2 酶。
其结果是抑制性 H3K27me3 标记全面丧失，并且在某些位点保留焦点。在正常大脑发育过程中应该被沉默的基因不适合转录。
为什么定义肿瘤类型
2021 年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类使 H3 K27 改变成为弥漫性中线神经胶质瘤 4 级的定义特征，无论组织学外观如何。 H3K27me3 缺失和突变蛋白的免疫组织化学可支持诊断。
预后仍然很差，中位生存期通常低于一年，而放疗是可靠提供暂时益处的主要治疗方法。
正在研究的治疗方法
由于病变是表观遗传的，因此策略侧重于恢复组蛋白标记的平衡，例如使用组蛋白脱乙酰酶或 H3K27 去甲基酶的抑制剂，并针对下游依赖性。亚咪啶酮化合物和几种免疫治疗方法也在试验中。
没有一个既定的护理标准，血脑屏障和肿瘤位置使药物输送成为持续的障碍。
如何进行和监测诊断
诊断结合中线位置成像和组织确认：H3 K27M 突变测序加上显示 H3K27me3 缺失的免疫组织化学，以及突变蛋白染色（如果有）。少数 H3 野生型肿瘤通过 EZHIP 过表达或特定 EGFR 改变达到相同的诊断类别。
脑脊液（有时是血浆）中的循环肿瘤 DNA 可以检测 H3 K27M 突变，并且正在研究在重复活检不可行时进行监测。疗效评估否则依赖于连续 MRI，这因放疗后治疗相关的变化而变得复杂。
要点
- ·单个 H3 K27M 取代可抑制 PRC2 并全面减少抑制性 H3K27me3 标记。
- ·H3 K27 改变定义了当前 WHO 分类中的弥漫性中线神经胶质瘤，4 级。
- ·治疗主要是放射治疗；表观遗传学和免疫治疗策略仍在研究中。
将这些基因置于通路背景中
常见问题解答
一个组蛋白基因的一个突变如何影响整个基因组？
K27M 蛋白起主导作用：其蛋氨酸残基隔离并抑制跨核的 EZH2 酶，导致抑制性 H3K27me3 标记的整体丧失，尽管突变组蛋白只占总数的一小部分。
H3 K27M 会改变诊断吗？
是的。在当前的 WHO 分类中，H3 K27 改变定义为弥漫性中线神经胶质瘤，4 级，无论肿瘤在显微镜下看起来如何。
有有效的药物吗？
还没有。放射治疗可提供暂时的益处； HDAC 抑制剂等表观遗传药物和几种免疫治疗方法正在试验中，但部分受到药物向脑干输送的阻碍。
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