癌症中的 DNA 甲基化：沉默和不稳定性

同时发生两个相反的变化

正常细胞使大多数 CpG 密集启动子区域（CpG 岛）保持非甲基化和活跃状态，同时将重复元件和基因荒漠甲基化以使其保持安静。癌症在两个方面扭转了这一局面。

肿瘤抑制启动子（例如 CDKN2A、MLH1 或 BRCA1）的局灶性高甲基化与缺失一样有效地沉默这些基因。同时，整体低甲基化重新激活转座元件，促进染色体不稳定，并可以打开本应关闭的基因。

它是如何产生的

甲基化由 DNMT 酶写入并通过 TET 酶逆转。这些基因的表达或突变的改变、影响它们所需辅因子的代谢变化以及指导它们的染色质调节因子的突变都做出了贡献。

IDH1 和 IDH2 突变就是一个明显的例子：它们产生的致癌代谢物会抑制 TET 酶和 Jumonji 去甲基化酶，从而导致高甲基化表型。

诊断和检测用途

全基因组甲基化分析现在是中枢神经系统肿瘤和肉瘤的常规分类器，通常可以解决组织学无法解决的病例。 MGMT 启动子状态等单基因甲基化测试可指导胶质母细胞瘤的治疗。

循环 DNA 中的甲基化模式是多种多种癌症早期检测测试的基础，因为它们可以指示肿瘤的存在和组织起源。

从甲基化到治疗

DNA 甲基化可通过有限的方式进行药物化。去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨会消耗 DNMT1，是高风险骨髓增生异常综合征的标准药物，与维奈托克一起治疗急性髓性白血病；它们对实体瘤的作用一直很弱。 IDH抑制剂间接降低突变IDH引起的高甲基化。

报告中的启动子高甲基化发现有时是直接有用的——胶质母细胞瘤中的 MGMT 状态是最明显的情况——但更常见的是，它解释了为什么肿瘤抑制因子在序列完整的情况下却保持沉默，或者支持基于甲基化的肿瘤分类。药物方面包含在低甲基化药物指南中。

要点

• ·癌症将局灶性启动子高甲基化与全基因组低甲基化结合起来。
• ·启动子高甲基化可以像突变或缺失一样完全沉默肿瘤抑制因子。
• ·甲基化分析用于肿瘤分类和循环 DNA 癌症检测。