去甲基化剂：阿扎胞苷和地西他滨

它们是如何工作的

在临床使用的低剂量下，这些药物主要通过低甲基化而不是直接的细胞毒性起作用。它们取代胞苷掺入 DNA 中，与 DNMT1 形成共价、不可逆的键，因为 DNMT1 试图将甲基化模式复制到新链。

DNMT1 随后被降解，因此随后的每次细胞分裂都会进一步稀释甲基化。沉默的基因，包括一些肿瘤抑制基因和使白血病细胞更容易被免疫系统发现的基因，可以重新表达。

它们的使用地点

阿扎胞苷和地西他滨是高危骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病的标准药物。在急性髓系白血病中，阿扎胞苷联合BCL2抑制剂venetoclax目前广泛用于不适合强化化疗的患者。

地西他滨与西达嗪的口服组合，可阻止其在肠道中的分解，允许门诊给药。

期待什么

反应通常很慢，通常需要四到六个周期，只要有效，治疗就会继续。血细胞计数早期恶化很常见，并不一定表明失败。

这些药物可以改变疾病进程并可以提高研究人群的生存率，但它们本身并不能治愈，而且 TP53 突变疾病的反应往往不太持久。

实际使用和限制

阿扎胞苷通过皮下注射或输注给予，28 天周期中持续 7 天；地西他滨采用为期五天的方案，口服地西他滨-西达他啶组合可在无需静脉注射的情况下重现暴露情况。主要毒性是骨髓抑制，注射部位反应、恶心和疲劳也很常见。

两个限制塑造了期望。效果需要数月才能显现，因此治疗不会因反应缓慢而提前停止，而是在有效的同时继续治疗，因为停止通常会导致复发。 TP53 突变型骨髓疾病有反应，但很少能持久，现在添加维奈托克是治疗急性髓系白血病更积极的选择。

要点

• ·阿扎胞苷和地西他滨捕获并消耗 DNMT1，导致 DNA 甲基化逐渐丧失。
• ·它们是高风险骨髓增生异常综合征的标准配置，并且与维奈托克一起用于 AML。
• ·反应需要几个月的时间才能产生，通常不能单独治愈。