克隆造血中的 DNMT3A 和 TET2

两个相反的甲基化调节剂

DNMT3A 在胞嘧啶上添加甲基以建立 DNA 甲基化模式。 TET2 开始通过氧化 5-甲基胞嘧啶来去除它们。任一基因的功能丧失突变都会改变血液干细胞中 DNA 甲基化的平衡，并改变它们表达的基因。

其结果是干细胞的自我更新效率略高于其邻近细胞。多年来，这种微弱的优势使其后代在循环血细胞中占据了可测量的比例。

CHIP 是什么和不是什么

CHIP 被定义为在血细胞计数正常且无血癌的人中，由至少 2% 的变异等位基因部分的白血病相关突变驱动的克隆。大约 80% 的 CHIP 涉及 DNMT3A、TET2 或 ASXL1。

CHIP 随着年龄的增长而常见，70 岁以上的人中大约有 10% 或更多的人存在 CHIP。它进展为血癌的风险很小，每年约为 0.5% 到 1%，因此大多数 CHIP 患者永远不会患上血癌。

非癌症协会

CHIP 与心血管风险增加大约两倍有关，与传统风险因素无关，CHIP 被认为是通过突变免疫细胞驱动的促炎症状态发挥作用。还报道了与肾损伤以及心力衰竭和主动脉瓣狭窄的相关性。

这些是来自流行病学研究的人群水平关联。 CHIP 本身尚无成熟的治疗方法，而且通常是肿瘤或种系测序测试中的偶然发现。

为什么测试解释很重要

由于血液是种系 DNA 的常见来源，因此 CHIP 突变可能会出现在遗传性癌症测试中并被误读为种系，或者出现在循环肿瘤 DNA 中并被错误地归因于肿瘤。低变异等位基因分数和 CHIP 的典型基因是线索。

非血液组织的配对测试可以在重要时解决歧义。

芯片和癌症治疗

CHIP 以两种实际方式与肿瘤学相交叉。细胞毒性化疗和放疗可以为 TP53 或 PPM1D 突变的 CHIP 克隆提供竞争优势，而与治疗相关的骨髓肿瘤有时可以追溯到治疗前可检测到的克隆。这就是 CHIP 在为可能需要多年随访的患者制定治疗计划时引起关注的原因。

对于偶然发现患有 CHIP 的人，通常的反应是进行全血细胞计数和临床审查，而不是任何具体干预措施，血液学转诊保留用于高风险特征，例如大克隆、多个突变或无法解释的低血细胞计数。

要点

• ·DNMT3A 和 TET2 突变是年龄相关克隆造血的最常见驱动因素。
• ·CHIP 是指没有血癌的血细胞克隆，年进展率较低。
• ·CHIP 突变可能会混淆种系和循环肿瘤 DNA 检测，并且通常是偶然的。