端粒的替代延长：不依赖端粒酶的永生

基于重组的机制

在 ALT 阳性细胞中，端粒在重组介导的 DNA 合成过程中充当彼此的模板，因此无需端粒酶即可维持或延长端粒长度。标志包括非常异质的端粒长度、染色体外端粒 DNA 环和 ALT 相关核体。

这些特征可以通过专门的检测来检测，例如端粒荧光原位杂交和 C 环检测，这些检测大多是研究或参考实验室工具。

ATRX 和 DAXX 连接

ATRX 和 DAXX 形成复合物，将组蛋白变体 H3.3 沉积在包括端粒在内的重复区域。任何一种蛋白质的丢失都会破坏端粒染色质的稳定性，并且在大多数 ALT 阳性肿瘤中都有发现，但仅丢失并不足以确定 ALT。

由于 ATRX 或 DAXX 丢失可以通过免疫组织化学进行评估，因此它通常用作病理学中的替代标记。

哪些肿瘤使用它

ALT 在胰腺神经内分泌肿瘤、许多肉瘤（包括骨肉瘤和平滑肌肉瘤）以及儿童胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤中富集。在胰腺神经内分泌肿瘤中，ATRX 或 DAXX 缺失以及 ALT 与更具攻击性的行为有关。

端粒酶导向策略预计不会影响 ALT 阳性肿瘤，这是研究这种区别的实际原因之一。

实践和研究意义

ALT 评估的直接实际应用在特定情况下具有预后意义——尤其是胰腺神经内分泌肿瘤，其中 ATRX 或 DAXX 缺失和 ALT 标志着更具侵袭性的疾病——并且当缺失是种系时，可以作为潜在的 ATRX 相关肿瘤易感性的线索。

在治疗上，ALT 是一个研究目标，而不是一个治疗手柄。 ALT 阳性细胞严重依赖 ATR 激酶以及特定的重组和复制应激途径，ATR 抑制剂和相关药物正在临床前和该组的早期试验中进行探索。

要点

• ·在 10% 到 15% 的癌症中，ALT 通过重组而不是端粒酶来维持端粒。
• ·与ATRX或DAXX缺失密切相关，可通过免疫组化进行筛查。
• ·常见于神经内分泌肿瘤、肉瘤和一些儿童脑肿瘤。