癌基因诱导的衰老：癌症的内在屏障

对癌基因的意外反应

在原代人类细胞中表达激活的癌基因通常会导致短暂的增殖爆发，然后是稳定的停滞。细胞保持代谢活跃，但不再分裂。

这首先是致癌 RAS 的特征，此后在 BRAF、MYC 等中也出现过这种情况。它解释了为什么单一致癌事件通常不足以引发肿瘤。

逮捕是如何执行的

致癌信号传导驱动过度复制，从而产生 DNA 复制应激并激活 DNA 损伤反应。与此同时，CDKN2A 产物 p16INK4a 累积并将 RB 锁定在其活动状态。

p53-p21 轴有助于建立逮捕。因此，衰老位于两条主要肿瘤抑制途径 RB 和 p53 的交叉点。

衰老相关的分泌表型

衰老细胞分泌细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的混合物，称为 SASP。这可以加强对同一细胞的停滞并将衰老传播到邻近细胞，并且它可以招募清除衰老细胞的免疫细胞。

SASP 是一把双刃剑：随着时间的推移，它还可以创造一个促炎、组织重塑的环境，有利于逃脱逮捕的细胞的生长。

一个可见的例子

良性黑素细胞痣（痣）经常携带 BRAF V600E 突变，但数十年来仍保持生长停滞。它们是癌基因诱导的衰老控制突变克隆的临床例证。

进展为黑色素瘤通常需要额外的事件，例如 CDKN2A 或 TP53 通路丢失或 TERT 启动子突变，从而逃脱逮捕。

为什么这很重要

在病变中发现强致癌驱动因素本身并不表明恶性；同样的突变也可能存在于良性衰老组织中。

衰老也被作为一种治疗状态进行研究，以故意诱导，然后用药物杀死衰老细胞，但这些方法都是实验性的。

要点

• ·激活的癌基因通常会引发永久性停滞而不是立即生长。
• ·逮捕使用复制应激信号传导加上 p16/RB 和 p53/p21 途径。
• ·SASP 既可以增强肿瘤抑制作用，也可以随着时间的推移破坏肿瘤抑制作用。
• ·BRAF 突变痣表现出衰老现象；逃脱需要进一步的改变。