HDAC 抑制剂在癌症中的作用：它们在哪里起作用，在哪里不起作用

广泛的机制

人类 HDAC 分为几个类别，共 18 种。抑制它们会提高组蛋白乙酰化并重新激活一些沉默的基因，但 HDAC 还会使转录因子、分子伴侣、微管蛋白和 DNA 修复蛋白去乙酰化，因此这些药物对蛋白质功能和稳定性具有广泛的影响。

在敏感的癌细胞中，这会导致细胞周期停滞、分化和凋亡，部分是通过促凋亡和细胞周期抑制基因的重新表达。

批准用途

伏立诺他和罗米地辛被批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤，罗米地辛和贝利诺他被批准用于外周 T 细胞淋巴瘤，帕比司他已与硼替佐米和地塞米松一起用于治疗多发性骨髓瘤。 T 细胞淋巴瘤似乎异常依赖于这些药物扰乱的途径。

西达本胺在一些国家被批准用于外周 T 细胞和乳腺癌适应症。

有限的实体瘤活性

尽管进行了广泛的测试，HDAC 抑制剂在常见实体瘤中几乎没有显示出单药活性，并且联合试验常常受到重叠毒性（例如疲劳、血细胞减少和心脏效应）的限制。

原因尚不完全清楚，但可能包括机制的广度和缺乏选择患者的预测生物标志物。

更新的方向和组合

人们的兴趣已转向同种型选择性 HDAC 抑制剂，其目的是在保持有效作用的同时减少泛 HDAC 抑制的疲劳和血细胞减少。 HDAC6选择性药物和I类选择性药物恩替司他已经通过这种方式进行了测试，后者主要与乳腺癌的内分泌治疗或免疫治疗相结合，尚未改变标准护理。

最有力的组合理由是在骨髓疾病中与低甲基化药物和免疫检查点抑制剂联合使用，因为 HDAC 抑制可以增加肿瘤抗原呈递并改变免疫微环境。迄今为止的结果好坏参半，HDAC-抑制剂组合还没有成为实体瘤的标准组合。

要点

• ·HDAC 抑制剂广泛提高蛋白质乙酰化，影响组蛋白和许多非组蛋白靶标。
• ·它们主要被批准用于 T 细胞淋巴瘤，并联合用于多发性骨髓瘤。
• ·实体瘤活性令人失望，并且没有既定的预测生物标志物。