BAX 和 BAK：细胞凋亡的线粒体把关者

BCL-2 家族分为三组

该家族分为效应蛋白（BAX、BAK 和研究较少的 BOK）、抗凋亡守护蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL1、BCL-W、BFL-1）和感知压力的仅 BH3 蛋白。

仅限 BH3 的蛋白质有两种类型：可以直接打开 BAX 和 BAK 的激活剂（BIM、BID、PUMA）和通过占据守护者起作用的敏化剂（BAD、NOXA 等）。

激活 BAX 和 BAK

在健康细胞中，BAX 在细胞质和线粒体表面之间穿梭，而 BAK 位于不活跃的膜上。仅激活 BH3 的蛋白质会触发构象变化，从而暴露其自身的 BH3 结构域。

激活的单体然后二聚并组装成更大的寡聚物，这是内在途径的不归路点。

突破膜

BAX/BAK 寡聚物在线粒体外膜中形成大的蛋白脂质孔或大孔。它们释放细胞色素 c 和 SMAC/DIABLO，并且足够大以使内膜内容物（包括线粒体 DNA）向外突出。

释放的线粒体 DNA 可以参与 cGAS-STING 通路，将细胞凋亡与先天免疫信号传导联系起来，这是细胞死亡模式对于抗肿瘤免疫至关重要的原因之一。

守护者如何坚守阵地

BCL2、BCL-XL 和 MCL1 结合并中和激活剂 BH3-only 蛋白和激活的 BAX/BAK。装载有激活蛋白但保持它们全部结合的细胞被描述为死亡做好了准备。

引发的癌细胞对任何取代这些相互作用的事物都高度敏感，这是 BH3 模拟药物和作为实验室检测的 BH3 分析的基础。

BAX/BAK 在癌症中的应用

尽管 BAX 移码突变发生在错配修复缺陷的癌症中，但 BAX 或 BAK 完全丢失在实体瘤中相对罕见。更常见的是，肿瘤通过过度表达监护人来打破平衡。

获得性 BAX 突变已被报道为 BH3 模拟物的耐药机制，说明效应步骤对于这些药物的发挥作用仍然至关重要。

要点

• ·BAX 和 BAK 执行线粒体透化，这是内在细胞凋亡的关键步骤。
• ·激活剂 BH3-only 蛋白质将其打开；抗凋亡蛋白可以阻止它们。
• ·BAX/BAK 大孔可以释放线粒体 DNA 并参与先天免疫。
• ·大多数癌症通过升高守护蛋白而不是删除 BAX/BAK 来阻止这一步骤。