内在与外在细胞凋亡：细胞死亡的两种途径

内在（线粒体）途径

内在途径对内部应激做出反应：DNA 损伤、癌基因激活、生长因子撤回、缺氧和附着力丧失。这些信号将 BCL-2 蛋白家族的平衡转向死亡。

当效应蛋白 BAX 和 BAK 被激活时，它们会透化线粒体外膜。细胞色素 c 被释放，与 APAF1 形成凋亡体，并激活起始 caspase-9，然后激活刽子手 caspase。

外在（死亡受体）途径

外在途径由结合细胞表面死亡受体（例如 FAS、TRAIL 受体和 TNF 受体 1）的配体触发。受体簇组装死亡诱导信号复合物 (DISC)。

DISC 招募并激活启动子 caspase-8。在某些细胞类型中，caspase-8 直接激活刽子手 caspase；在其他情况下，它需要通过线粒体放大信号。

两条途径相遇的地方

Caspase-8 裂解 BH3-only 蛋白 BID，形成截短的 BID (tBID)，从而激活 BAX 和 BAK。这将外在途径与线粒体透化连接起来，并放大微弱的死亡受体信号。

两条途径最终汇聚于刽子手 caspase-3 和 -7，它们以有序的方式分解细胞，避免内容物溢出并引发炎症。

癌症如何逃避细胞凋亡

常见机制包括抗凋亡 BCL-2 家族成员（BCL2、BCL-XL、MCL1）的过度表达、BAX/BAK 的缺失或突变、p53 失活导致促凋亡转录丢失，以及一些儿科肿瘤中 caspase-8 的沉默。

由于逃避细胞死亡是癌症的一个标志，因此恢复细胞凋亡敏感性是一个长期的治疗目标。

术语注释

细胞死亡术语已由细胞死亡命名委员会正式确定。诸如内在细胞凋亡、外在细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡等术语具有特定的分子定义并且不可互换。

宽松地使用这些术语的报告和论文可能会产生误导；细胞凋亡的决定性特征是半胱天冬酶驱动的、受调节的细胞解体。

要点

• ·内在细胞凋亡通过 BAX/BAK 和 caspase-9 在线粒体开始。
• ·外源性细胞凋亡通过 caspase-8 在死亡受体处开始。
• ·BID 裂解将两者联系起来，并且都汇聚于 caspase-3 和 -7。
• ·癌症通过提高抗凋亡蛋白、丢失 BAX/BAK 或灭活 p53 来逃避细胞凋亡。