BH3 模拟物解释：给 BCL-2 家族下药

机制

抗凋亡蛋白通过将其疏水沟夹在促死亡伙伴的 BH3 螺旋周围而存活。 BH3 模拟物插入该凹槽，竞争性地取代结合的伙伴。

释放的激活蛋白（例如 BIM）随后可用于开启 BAX 和 BAK。在已经准备好死亡的细胞中，这种位移足以在数小时内引发细胞凋亡。

Venetoclax：BCL2-选择性

Venetoclax 以高选择性结合 BCL2，不影响 BCL-XL，因此避免了限制早期双 BCL2/BCL-XL 抑制剂（如 navitoclax）的靶向血小板减少症。

它被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，通常与抗 CD20 抗体联合使用，以及与低甲基化药物联合用于不适合强化化疗的患者的急性髓系白血病。肿瘤溶解综合征风险需要小心增加剂量。

为什么 MCL1 和 BCL-XL 更难

许多实体瘤和一些白血病依赖于 MCL1 而不是 BCL2。 MCL1 抑制剂已在实验室中显示出活性，但由于心肌依赖于 MCL1，因此存在心脏毒性风险，并且临床开发一直持谨慎态度。

BCL-XL 抑制会导致剂量限制性血小板减少症，因为血小板的寿命依赖于 BCL-XL。降解剂和血小板保留策略正在测试中。

使用 BH3 分析预测响应

BH3 分析将透化细胞暴露于合成 BH3 肽，并测量线粒体释放细胞色素 c 的容易程度。它估计细胞的准备程度以及它依赖哪个守护者。

该测定主要是一种研究和试验工具，但它抓住了基本逻辑：只有当细胞已经加载死亡信号并依赖于目标蛋白时，模拟物才有帮助。

抵抗机制

肿瘤通过上调不同的守护者（当 BCL2 被阻断时通常为 MCL1）、获得 BAX 突变、减少激活剂 BH3-only 蛋白以及在透化完成之前通过线粒体自噬清除受损的线粒体来逃避 BH3 模拟物。

组合策略旨在覆盖多个监护人或将模拟物与引发促凋亡信号传导的药物配对。

要点

• ·BH3 模拟物竞争性地取代抗凋亡蛋白中的促凋亡蛋白。
• ·Venetoclax 具有 BCL2 选择性，并在 CLL 和 AML 中得到证实。
• ·MCL1 和 BCL-XL 抑制分别受到心脏和血小板毒性的限制。
• ·耐药性通常涉及转向不同的守护蛋白。