Venetoclax 的工作原理：恢复细胞凋亡的 BH3 模拟物

细胞凋亡检查点

内在（线粒体）凋亡途径由 BCL2 蛋白家族控制。促凋亡效应器 BAX 和 BAK 在激活时会刺穿线粒体膜并使细胞死亡。抗凋亡蛋白——BCL2、BCL-XL、MCL1——通过结合和隔离促死亡“仅 BH3”激活剂（例如 BIM）来控制这种情况。

许多癌症通过过度表达抗凋亡蛋白来存活，从而有效地防止负载系统启动。

“BH3-Mimetic”是什么意思

Venetoclax 的形状适合 BCL2 上与 BH3-only 蛋白结合的相同凹槽 - 它模仿 BH3。通过占据该凹槽，它取代了隔离的 BIM 和其他激活器，然后它们可以自由地打开 BAX 和 BAK。随后发生线粒体透化，细胞死亡。

Venetoclax 对 BCL2 具有选择性，并且不会强烈抑制 BCL-XL，这就是为什么它避免了早期、选择性较低的 BH3 模拟物所出现的剂量限制性血小板减少症。

为什么有些癌症极其敏感

慢性淋巴细胞白血病细胞通常“准备死亡”，并且专门依赖 BCL2 来维持活力，因此用 Venetoclax 消除这种依赖性可以引起快速、深入的反应。这可能非常严重，足以引起肿瘤溶解综合征，并且通过预防和监测缓慢增加剂量。

在急性髓系白血病中，维奈托克与阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷联合使用，因为单药活性有限。

电阻

由于 Venetoclax 只能释放死亡机制，因此细胞可以通过依赖不同的抗凋亡蛋白（最常见的是 MCL1 或 BCL-XL）来抵抗，从而轻松地重新捕获移位的 BIM。还描述了减少药物结合（例如 G101V）的获得性 BCL2 突变以及 BAX 或上游信号传导的变化。

这是组合和MCL1导向的开发策略的基本原理。

剂量、加速和肿瘤溶解预防

Venetoclax 开始时每日剂量较低，并在约五周内每周增加剂量至目标剂量。这种逐渐增加的目的是专门为了限制肿瘤溶解综合征：根据肿瘤体积和肾功能，为每位患者分配一个风险类别，并在每次剂量增加时接受水合、降尿酸药物和血液化学监测，有时作为住院患者。

它是一种口服片剂，与食物一起服用。强效 CYP3A 抑制剂，包括一些抗真菌药和抗生素，会显着提高维奈托克水平，需要减少或避免剂量。中性粒细胞减少症是另一种常见的毒性，可以通过生长因子支持和剂量调整来控制。

CLL 和 AML 中的测试和背景

在慢性淋巴细胞白血病中，无论 TP53 突变或 17p 缺失状态如何，基于 Venetoclax 的治疗方案都有效，这很重要，因为这些改变预示着对化学免疫疗法的反应不佳；对它们的测试仍然指导总体策略和预后。固定疗程维奈托克与抗 CD20 抗体是一种常见的方法，用微小残留病来判断反应深度。

在急性髓系白血病中，维奈托克联合阿扎胞苷已成为不适合强化化疗患者的标准治疗方案。 IDH1/2 或 NPM1 突变更有可能产生反应，而在某些 TP53、RAS 和 FLT3-ITD 环境中则不太可能产生反应，尽管这种组合并未正式受到基因型的限制。

要点

• ·Venetoclax 模仿 BH3 蛋白，并取代 BCL2 中的 BIM，释放 BAX/BAK 来触发细胞凋亡。
• ·它具有 BCL2 选择性，避免了 BCL2/BCL-XL 双重抑制的血小板毒性。
• ·耐药性通常通过 MCL1 或 BCL-XL 依赖性或 BCL2 结合位点突变而产生。