BET 布罗莫结构域抑制剂：针对转录成瘾
溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白（主要是 BRD4）是组蛋白上乙酰化赖氨酸的读取器。它们停靠在活跃的调控区域并帮助组装转录机制，特别是在驱动 MYC 等基因的超级增强子上。 BET 抑制剂可阻断这种对接，并已在癌症中进行了广泛测试。
快速解答
溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白（主要是 BRD4）是组蛋白上乙酰化赖氨酸的读取器。它们停靠在活跃的调控区域并帮助组装转录机制，特别是在驱动 MYC 等基因的超级增强子上。 BET 抑制剂可阻断这种对接，并已在癌症中进行了广泛测试。
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癌症表观遗传学和染色质调节因子
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组蛋白乙酰化通过乙酰转移酶添加并通过脱乙酰酶去除，使染色质松弛并为溴结构域蛋白创建对接位点。 BRD4 结合这些位点并招募正转录延伸因子 P-TEFb，释放暂停的 RNA 聚合酶 II，以便转录继续进行。
由大增强子簇（所谓的超级增强子）控制的基因特别依赖于 BRD4，这就是为什么 BET 抑制会优先降低高度增强子驱动的基因子集的表达。
为什么开发它们
工具化合物 JQ1 显示，在 NUT 中线癌、多发性骨髓瘤和急性白血病模型中，取代 BRD4 会强烈抑制 MYC 转录。 BET 抑制剂还可以分散一些肿瘤用来共同扩增和共同表达癌基因的染色体外 DNA 中心。
这为间接靶向 MYC 提供了理由，因为 MYC 本身很难药物治疗。
临床现实
多种 BET 抑制剂已进入血液癌和实体癌试验。单药活性通常较低，并且剂量限制性毒性（包括血小板减少症和胃肠道影响）限制了开发。
目前的工作重点是组合、更具选择性的化合物和降解分子。目前没有 BET 抑制剂是标准的癌症治疗方法。
BET 抑制看起来仍然有希望
最清晰的信号出现在 NUT 癌中，这是一种由 BRD4-NUT 融合定义的罕见癌症，其中药物直接对抗驱动因素，以及骨髓纤维化，其中 BET 抑制剂 pelabresib 已在后期试验中与鲁索替尼联合使用。这些狭窄的背景符合这样的普遍教训：BET 抑制剂在肿瘤异常依赖增强剂的情况下效果最好。
第二代方法旨在扩大治疗窗口：对 BRD4 的单个溴结构域具有选择性的抑制剂，以及完全去除该蛋白质并在模型中显示出更深层次目标抑制的 BET 蛋白质降解剂。这些是否克服了限制第一代的血小板减少症仍在测试中。
要点
- ·BET 蛋白读取组蛋白乙酰化并驱动转录延伸，尤其是在超级增强子处。
- ·BET 抑制剂抑制增强子驱动的癌基因（例如 MYC）并破坏 ecDNA 转录中心。
- ·迄今为止，临床活性受到适度的单药效应和毒性的限制。
将这些基因置于通路背景中
常见问题解答
为什么靶向 BET 蛋白来攻击 MYC？
MYC已经很难直接用药。 BRD4 需要从其超级增强子驱动 MYC 转录，因此取代 BRD4 会间接降低 MYC 表达。
BET 抑制剂是否被批准用于治疗癌症？
不会。已经测试了多种化合物，但单一药物的活性有限，并且血小板减少症等毒性的发展有限；现在的工作重点是组合和降解剂。
什么是超级增强剂？
一大簇增强子，驱动关键细胞特性或癌基因的高表达，并且异常依赖于 BRD4——这就是 BET 抑制优先影响这些基因的原因。
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MYC 有 40+ 目前正在 ClinicalTrials.gov 上招募试验。 GeneAnalyses 摘要 每天总结新的和变化的内容。