癌症中的 EZH2 和 Polycomb 抑制

PRC2 如何沉默基因

PRC2 催化 H3K27 的单甲基化、二甲基化和三甲基化。三甲基标记 (H3K27me3) 是稳定抑制的染色质的标志，可被其他多梳复合物读取，从而进一步压缩该区域。在发育过程中，PRC2 会关闭谱系不合适的基因。

EZH2 还具有 H3K27 甲基化之外的功能，包括非组蛋白的甲基化和 PRC2 独立的作用，这使 EZH2 改变的简单模型变得复杂。

功能增益上下文

在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的亚型中，EZH2 Y646 和附近残基的反复点突变会增加 H3K27me3 并将 B 细胞锁定在增殖生发中心样状态。在许多实体瘤中也观察到没有突变的高 EZH2 表达。

EZH2 抑制剂他泽美司他被批准用于治疗 EZH2 突变型复发或难治性滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤，两者的机制不同。

功能丧失和综合致死率

在骨髓恶性肿瘤和 T 细胞急性淋巴细胞白血病中，EZH2 会发生失活突变，这使其成为该情况下的肿瘤抑制因子。另外，失去 SWI/SNF 亚基 SMARCB1 的肿瘤（例如上皮样肉瘤和横纹肌样瘤）变得依赖于残留的 EZH2 活性，这就是在那里使用 EZH2 抑制剂的基本原理。

因此，相同的药物类别既可用于对抗 EZH2 功能获得性突变，也可用于对抗导致 EZH2 依赖的 SWI/SNF 缺失。

测试和实际使用

在淋巴瘤中使用 EZH2 抑制剂取决于经过验证的 EZH2 突变测试，因为益处集中在突变肿瘤中，而上皮样肉瘤适应症是通过 SMARCB1 (INI1) 染色缺失而不是 EZH2 结果来定义的。这两种适应症需要不同的伴随检测。

他泽美司他通常具有良好的耐受性，早期研究指出，常见的副作用包括疲劳、恶心和血细胞减少，以及继发性淋巴瘤的长期风险较小。它在 EZH2 野生型疾病中的适度单药活性是为什么联合用药是进一步工作的主要方向。

要点

• ·EZH2 是将抑制性 H3K27me3 标记写入 PRC2 一部分的酶。
• ·它是生发中心淋巴瘤的癌基因，也是某些骨髓癌的抑癌基因。
• ·EZH2 抑制剂被批准用于治疗 EZH2 突变型滤泡性淋巴瘤和 SMARCB1 缺陷型上皮样肉瘤。