KMT2D 和 KMT2C：许多癌症中丢失的增强子调节因子

标记活性增强剂

增强子是促进其靶基因转录的远端调控元件。 KMT2D 和 KMT2C 在 COMPASS 样复合物中，在激活时将 H3K4me1 沉积在增强子处，并支持招募添加 H3K27ac 的组蛋白乙酰转移酶。

当这些酶丢失时，在给定细胞类型中应该开启的增强子就会被激活不足，从而削弱正常的转录程序，并且在许多情况下，有利于分化程度较低的状态。

突变发生的地方

KMT2D 缺失是滤泡性淋巴瘤的一个明确的早期事件，常见于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、膀胱癌、肺鳞状细胞癌、头颈癌和髓母细胞瘤。 KMT2C 在乳腺癌、前列腺癌和其他癌症中反复突变。

突变通常被截断并分布在整个基因中，与肿瘤抑制因子功能丧失模式一致，而不是热点致癌变化。

解释说明

由于 KMT2C 和 KMT2D 是非常大的基因，它们会积累乘客突变，并且并非每个截短变体都是给定肿瘤的驱动因素。种系 KMT2D 变异会导致歌舞伎综合症，这是一种发育障碍，与癌症中的体细胞损失截然不同。

目前还没有批准的直接针对 KMT2C 或 KMT2D 损失的疗法，尽管恢复增强子活性（例如通过调节相反的 H3K27 甲基化）是一个研究领域。

它为肿瘤概况添加了什么

KMT2C 或 KMT2D 损失很少会单独改变治疗，但它会提供背景信息。增强子-调节子的缺失与分化程度较低的肿瘤表型相关，在膀胱癌和肺鳞癌中，这些突变是这些疾病特征的广泛染色质重塑破坏的一部分。

初步实验室证据表明，KMT2D 缺陷型肿瘤可能对某些药物（包括 KDM 去甲基酶抑制剂）更敏感，但没有任何临床证据。目前，其价值主要在于解释肿瘤生物学，以及当变异看起来是种系时标记可能的歌舞伎综合症背景。

要点

• ·KMT2D 和 KMT2C 写入标记活跃增强子的 H3K4me1 标记。
• ·截短功能丧失突变在淋巴瘤和许多上皮癌中很常见。
• ·它们的大尺寸意味着乘客突变很常见，并且驾驶员状态取决于环境。