ARID1A 和 SWI/SNF 复合物：癌症中的染色质重塑

SWI/SNF 的作用

DNA 包裹在组蛋白八聚体周围形成核小体，默认情况下会阻止对调控序列的访问。 SWI/SNF 复合物通过其催化亚基（SMARCA4 或 SMARCA2）水解 ATP，以重新定位或去除启动子和增强子处的核小体。

这使得它对于谱系特异性基因表达、分化以及在某些情况下对于肿瘤抑制程序和 DNA 修复的活性至关重要。

ARID1A 作为肿瘤抑制剂

ARID1A 是一种 DNA 结合亚基，有助于将复合物靶向特定位点。 ARID1A 功能丧失突变是最常见的 SWI/SNF 病变，在卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌和胆管癌中复发。

大多数 ARID1A 突变都会截短并导致蛋白质丢失，这可以通过免疫组织化学检测并用于某些肿瘤的诊断。

其他亚基和不同的癌症

SMARCB1 缺失定义恶性横纹肌样瘤和上皮样肉瘤。 SMARCA4 缺失导致卵巢高钙血症型小细胞癌和侵袭性胸部肿瘤的子集。 PBRM1 缺失在透明细胞肾细胞癌中很常见。

每个亚基丢失都会产生特征性肿瘤谱，因此特定基因很重要。

新出现的漏洞

SWI/SNF 突变癌症可能依赖于残留的复合物活性或补偿途径。在某些模型中，ARID1A 缺陷细胞对旁系同源物 ARID1B、EZH2 抑制剂、PARP 和 ATR 抑制剂的抑制表现出敏感性，并且对免疫检查点阻断的反应发生改变。

SMARCB1 或 SMARCA4 缺陷型肿瘤正在使用 EZH2 抑制剂进行治疗，其中他泽美司他已被批准用于治疗上皮样肉瘤。大多数其他方法仍在研究中。

解释说明

应明确识别 SWI/SNF 亚基改变（ARID1A、SMARCB1、SMARCA4 等），因为肿瘤关联和任何治疗线索均不同。

免疫组织化学导致的亚基蛋白丢失支持功能失活，补充测序。

要点

• ·SWI/SNF (BAF) 使用 ATP 重新定位核小体并打开调控 DNA。
• ·大约 20% 的癌症中其亚基集体发生突变； ARID1A 丢失是最常见的。
• ·不同的亚基丢失（SMARCB1、SMARCA4、PBRM1）定义了不同的肿瘤类型。
• ·合成致死先导化合物包括 EZH2、ARID1B 和 DNA 损伤反应靶向，大部分处于研究阶段。