SMARCB1 丢失和横纹肌样肿瘤

几乎没有突变的癌症

横纹肌样瘤是所有人类癌症中突变负担最低的肿瘤之一。在大多数情况下，唯一反复发生的遗传事件是两个 SMARCB1 等位基因的丢失，这表明禁用单个染色质重塑亚基足以导致侵袭性恶性肿瘤。

SWI/SNF 复合物使用 ATP 重新定位核小体并保持分化基因的增强子可接近。如果没有 SMARCB1，复合物就无法维持这些增强子，细胞就会保持在增殖、未分化的状态。

易感综合症

绝大多数患有横纹肌样瘤的儿童携带种系 SMARCB1（或罕见的 SMARCA4）变异，导致横纹肌样瘤易感综合征。这些儿童往往年龄较小，并且可能在多个部位发生肿瘤。

因此，建议对诊断患有横纹肌瘤的儿童进行种系检测，并为受影响的家庭提供遗传咨询和监测。

EZH2 依赖项

SMARCB1 缺陷细胞依靠 PRC2 复合物（特别是 EZH2）的相反活性来维持其抑制性染色质状态。这种合成致死关系是在横纹肌样瘤和相关的 SMARCB1 缺陷型上皮样肉瘤中测试 EZH2 抑制剂的基础，他泽美司他已在这些肿瘤中获得批准。

通过免疫组织化学检测 SMARCB1 (INI1) 染色缺失是标准诊断测试。

测试途径和治疗现实

诊断顺序是免疫组织化学上 SMARCB1 (INI1) 染色缺失，通过测序或拷贝数分析确认双等位基因 SMARCB1 缺失，然后进行种系检测以识别横纹肌样瘤易感综合征。当保留 SMARCB1 时添加 SMARCA4 (BRG1) 染色，但组织学仍然提示横纹肌样肿瘤。

标准治疗仍然是强化多模式治疗——手术、化疗以及适当的放疗——因为EZH2抑制剂他泽美司他作为单药治疗横纹肌样瘤的效果一般，而在上皮样肉瘤中效果更好。试验正在组合测试他泽美司他以及在课程的早期进行测试。

要点

• ·横纹肌样瘤主要是由近乎沉默的基因组中双等位基因 SMARCB1 缺失驱动的。
• ·种系 SMARCB1 变异会导致易感综合征，因此建议进行种系检测。
• ·SMARCB1 缺失会产生 EZH2 依赖性，并被 EZH2 抑制剂在相关肿瘤中利用。