KDM6A (UTX)：X 连锁组蛋白去甲基化酶肿瘤抑制剂

抹去压抑的印记

KDM6A 使 H3K27me2 和 H3K27me3 去甲基化，这是 EZH2 在多梳抑制复合物 2 中写入的标记。通过去除它们，KDM6A 有助于开启驱动分化的基因，并且它还与增强子处的 KMT2C 和 KMT2D 一起在 COMPASS 样复合物中发挥作用。

KDM6A 的缺失因此使平衡倾向于多梳介导的抑制，从而使分化基因保持沉默。

X 染色体尺寸

KDM6A 避免了 X 失活，因此雌性通常从两条 X 染色体表达它，而雄性则有一个拷贝和一个部分冗余的 Y 连锁旁系同源物 UTY，该基因缺乏去甲基化酶活性。这被认为是导致某些 KDM6A 突变癌症（例如膀胱癌）男性占优势的原因之一。

实际上，单次失活命中足以降低雄性细胞中的 KDM6A 功能，而雌性细胞可能需要两次。

哪里出现损失

KDM6A 在膀胱癌、T 细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌等中反复失活，是最常见的突变基因之一。种系 KDM6A 变异会导致某种形式的歌舞伎综合症。

KDM6A 缺陷的癌细胞在实验室模型中表现出对 EZH2 抑制的敏感性增加，因为它们更依赖于多梳抑制，但这是研究性的。

当今的临床意义

KDM6A 状态目前并不指导治疗。它最明显的实际用途是作为构建膀胱癌分子图景的反复突变基因之一，在膀胱癌中染色质调节因子的缺失几乎无处不在，并且如果功能缺失变异是种系，则可以作为可能的歌舞伎综合症诊断的指针。

KDM6A 缺陷细胞的 EZH2 依赖性是最积极追求的治疗理念，在早期试验中使用 EZH2 抑制剂进行了测试，但尚未达到常规使用。

要点

• ·KDM6A 去除抑制性 H3K27 甲基标记并促进分化基因表达。
• ·它逃脱了 X 失活，这可能是某些 KDM6A 突变癌症中性别差异的基础。
• ·丢失在膀胱癌中很常见，并产生对 EZH2 活性的研究阶段依赖性。