SETD2：H3K36 甲基化、转录和修复

一个标记，几项工作

当 RNA 聚合酶 II 穿过基因时，SETD2 放置 H3K36me3。该标记由调节共转录剪接的蛋白质读取，抑制基因体内的虚假转录，并招募促进同源重组的错配修复机制和因子。

因为涉及转录和修复，SETD2 完全丢失具有多效性效应：剪接改变、轻微突变表型和复制时间变化。

透明细胞肾细胞癌

SETD2 与 VHL、PBRM1 和 BAP1 一起位于染色体 3p 上。在大多数透明细胞肾细胞癌中，3p 区域早期丢失，并且在极少数病例中，第二次打击会使剩余的 SETD2 等位基因失活。

SETD2 在这种情况下的缺失与某些系列中更具侵袭性的疾病特征相关，并且机制研究将其与其他途径中 Wnt/β-catenin 信号传导的激活联系起来。

解读

SETD2 改变被报告为肿瘤发现；目前还没有确定的种系癌症综合征，也没有批准的靶向治疗。目前它的主要价值是作为肾肿瘤或其他肿瘤分子肖像的一部分。

与其他大染色质基因一样，区分驱动截短突变和乘客突变需要临床和基因组背景。

肾癌背景和研究方向

在透明细胞肾细胞癌中，SETD2 是一组 3p 号染色体染色质基因（包括 VHL、PBRM1 和 BAP1）之一，它们的组合塑造了肿瘤行为。 SETD2 缺失和 BAP1 缺失在某些系列中与更差的结果相关，这就是为什么即使没有靶向药物，这些基因也会在肾肿瘤面板上一起报告。

研究方向包括利用 H3K36me3 丢失后的轻度同源重组和错配修复缺陷，以及针对 SETD2 无效模型中描述的代谢和 Wnt 信号传导的改变。目前还没有一种疗法转化为批准的疗法。

要点

• ·SETD2 是 H3K36me3 的唯一编写者，将转录延伸与剪接和 DNA 修复联系起来。
• ·它与 VHL、PBRM1 和 BAP1 位于 3p 染色体上，并且在透明细胞肾癌的亚型中丢失。
• ·SETD2 状态目前是描述性的，没有种系综合征或批准的靶向治疗。