VHL-HIF 通路：氧感应与肾癌

氧气开关

当氧气充足时，脯氨酰羟化酶会将羟基添加到 HIF-α 亚基上。 VHL 蛋白是 E3 泛素连接酶的一部分，可识别这种修饰并以 HIF-α 为目标进行快速降解。

当氧气含量较低时，不会发生羟基化，VHL 无法结合，HIF-α 会积累，与 HIF-1-β 形成二聚体，并激活缺氧反应基因，例如 VEGFA、EPO 和葡萄糖转运蛋白。

VHL 丢失会造成什么后果

如果 VHL 失活，无论氧气如何，HIF-α 都会稳定。细胞的表现就像永久缺氧一样，驱动血管生成、糖酵解代谢和生长信号传导。

在肾脏中，这种假性缺氧状态与 PBRM1、SETD2 和 BAP1 等基因的其他突变相结合，产生透明细胞肾细胞癌，以反映代谢改变的富含脂质和糖原的细胞质命名。

VHL 疾病

种系 VHL 突变导致 von Hippel-Lindau 病，这是一种常染色体显性遗传病，伴有中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺病变和内淋巴囊肿瘤。

当第二个 VHL 等位基因丢失时就会出现肿瘤，监测计划旨在及早发现病变。

瞄准途径

由于 VHL 丢失使细胞充满促血管生成信号，因此 VEGF 通路抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂和抗 VEGF 抗体）长期以来一直是肾细胞癌的中流砥柱。

更直接地，HIF-2-α 抑制剂 belzutifan 阻断驱动透明细胞肾细胞癌的特定 HIF 亚基，并被批准用于 VHL 疾病相关肿瘤和一些晚期散发性疾病。贫血是一种预期的目标效应。

解释说明

肾肿瘤中的体细胞 VHL 改变支持透明细胞诊断；种系 VHL 发现引发了 VHL 疾病，并通过临床遗传学促使家庭和监测讨论。

HIF 通路活性并未作为治疗生物标志物进行常规测量；遗传背景（透明细胞肾细胞癌中的 VHL 丢失）才是最重要的。

要点

• ·当有氧气存在时，VHL 以羟基化 HIF-α 为目标进行降解。
• ·无论氧气如何，VHL 损失都会稳定 HIF，从而产生假缺氧状态。
• ·VHL 失活定义了大多数透明细胞肾细胞癌并导致 VHL 疾病。
• ·VEGF 通路药物和 HIF-2-α 抑制剂 belzutifan 旨在解决后果。