MEK-ERK 反馈：为什么阻断 MAPK 通路并不简单

反馈接线

活性 ERK 磷酸化多个上游成分以减少通路通量：它直接抑制 RAF，磷酸化接头 SOS 以削弱 RAS 激活，并诱导 DUSP 磷酸酶和 Sprouty 蛋白，进一步减弱信号传导。

在正常细胞中，这将 ERK 输出保持在窄带内。在具有激活突变的肿瘤中，反馈已经参与，将通路保持在较高但自我限制的水平。

添加抑制剂时会发生什么

MEK 或 ERK 抑制剂可降低 ERK 活性，从而释放负反馈。在上游，RAS 和 RAF 变得更加活跃，受体信号传导增加，并且该通路向后推回其先前的输出。

结果是部分且通常是短暂的抑制，通路活性在数小时至数天内反弹，除非反馈循环也得到解决。

为什么组合有帮助

BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂组合可在两个点抑制该通路并延迟反馈驱动的反弹，这就是为什么在 BRAF V600 突变黑色素瘤中 BRAF 加 MEK 抑制优于单独 BRAF 抑制。

在 BRAF V600 突变结直肠癌中添加 EGFR 抗体可对抗 EGFR 的反馈再激活，这在该组织中很突出，并减弱单独给予的 BRAF 抑制。

反馈和非 V600 突变

3 类 BRAF 突变体是激酶受损的，实际上依赖于上游 RAS 活性和 RTK 信号传导，因此减轻反馈可能会恶化其信号传导。这是 BRAF 突变类别之间药物策略不同的原因之一。

垂直抑制，即同时打击多个水平的通路，是从这种生物学中得出的一般原理。

解释说明

反馈生物学是报告中 MAPK 通路改变不能简单转化为单一药物敏感性的原因；组织背景和突变类别决定了反应。

较新的药物，包括 RAF 二聚体抑制剂和 ERK 抑制剂，其部分设计是为了不易受到反馈重新激活的影响。

要点

• ·ERK 反馈抑制 RAF、SOS 和 RAS 激活并诱导 DUSP 和 Sprouty。
• ·MEK 或 ERK 抑制剂可缓解这种反馈，导致上游重新激活和反弹。
• ·BRAF加MEK和BRAF加EGFR在结直肠癌中，反反馈且效果更好。
• ·反馈效应因 BRAF 突变类别而异，从而影响药物选择。