RAF 二聚化和 BRAF 抑制剂的反常激活

RAF 作为二聚体起作用

RAF 激酶（ARAF、BRAF、CRAF）在膜上被 RAS-GTP 激活，从而促进它们配对成二聚体。在二聚体中，一个原体以变构方式开启另一个原体。

BRAF V600E 是一个例外：它作为单体具有活性，不需要 RAS 或二聚化，这就是为什么它可以在 V600E 肿瘤中干净地靶向。

悖论

第一代 BRAF 抑制剂结合 RAF 二聚体的一个原聚体，并通过负协同作用，实际上增强了无药伴侣的活性。在具有高 RAS-GTP 的细胞（例如 RAS 突变细胞）中，存在大量 RAF 二聚体，因此最终效果是 ERK 信号传导增强。

临床上，这表现为使用单药 BRAF 抑制剂的患者出现皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤，这是由皮肤细胞中预先存在的 RAS 突变驱动的。

非 V600 和 Fusion BRAF 的后果

2 类 BRAF 突变体和 BRAF 融合体以二聚体形式发出信号，3 类突变体依赖于上游 RAS 驱动的 CRAF 二聚体。第一代抑制剂对这些药物的效果不佳，或者说反常地激活。

这是 BRAF 改变被分层的主要原因，对于非 V600 组有不同或没有针对性的选择。

较新的抑制剂设计

添加 MEK 抑制剂可以缓解这一矛盾并减少继发性皮肤癌，这现已成为 BRAF 抑制剂治疗的标准。 Paradox-breaker 和泛 RAF 二聚体抑制剂旨在结合两个原聚体或避免诱导活性构象。

这些旨在将 RAF 靶向扩展到 2 类和 3 类突变体以及 BRAF 融合体，其中一些正在临床开发中。

解释说明

BRAF 变更报告应指定确切的变更；就可用药物而言，V600E 的表现与非 V600 突变和融合非常不同。

RAS 突变是不使用单药第一代 BRAF 抑制剂的一个原因，因为反常的途径激活。

要点

• ·RAF 激酶以二聚体形式发出信号； BRAF V600E 是一个例外，它作为单体工作。
• ·第一代 BRAF 抑制剂反式激活伙伴原聚体，激活 RAS 突变细胞中的 ERK。
• ·这会导致继发性皮肤肿瘤，并使药物不适合非 V600 BRAF。
• ·MEK 抑制剂组合和悖论破坏抑制剂解决了这个问题。