BRAF 和 MEK 抑制剂如何发挥作用——以及为什么将它们结合起来

BRAF抑制剂阻断什么

在 BRAF V600E 或 V600K 癌症中，突变激酶作为活性单体发出信号，独立于上游 RAS。选择性 BRAF 抑制剂结合该单体的活性样构象，并防止其磷酸化 MEK，从而破坏肿瘤中的 ERK 输出。

这在 V600 突变细胞中是一种干净的开关效应，这就是为什么单药 BRAF 抑制在 BRAF 突变黑色素瘤中产生快速反应的原因。

正常细胞中的悖论

在具有野生型 BRAF 但具有活性 RAS 的细胞（例如皮肤细胞）中，将药物与 RAF 二聚体的一个原聚体结合，以变构方式反式激活另一种无药物原聚体。 ERK 信号传导的净效应是增加而不是减少——矛盾的激活现象。

临床上，这会促进角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌的生长，并且在 RAS 经常发生突变的组织（如结肠）中也是一个令人担忧的问题。

为什么要添加 MEK 抑制剂

MEK 位于 BRAF 的直接下游。 MEK 抑制剂可阻断发生反常激活点以下的通路，因此将其与 BRAF 抑制剂组合可抑制药物引起的皮肤病变，并加深肿瘤中的通路抑制。

联合用药（达拉非尼加曲美替尼、恩科拉非尼加比尼美替尼、维莫非尼加考比替尼）在 BRAF V600 突变黑色素瘤中比单独使用 BRAF 抑制剂可提高缓解率和无进展生存期，并且是标准方法。

耐药性和肿瘤背景

大多数 BRAF 突变黑色素瘤最终会进展，通常是通过重新激活 MAPK 信号传导：NRAS 或 KRAS 突变、BRAF 扩增或剪接变异、MEK1/2 突变或上游受体变化。非 MAPK 途径（例如 PI3K-AKT 激活）也会发生。

黑色素瘤（结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、组织细胞增多症）以外的 BRAF V600 突变反应不同；例如，由于快速反馈重新激活，结直肠癌需要同时阻断 EGFR。

剂量、发烧综合症和监测

所有三对都是口服的并且连续服用直到出现进展或不耐受。达拉非尼-曲美替尼组合因发热而闻名，即反复发烧，有时伴有寒战和低血压，其治疗方法是中断两种药物直至其稳定下来，然后重新开始，通常用皮质类固醇覆盖，而不是通过强行治疗。

共享监测涵盖皮肤（包括监测新发角化棘皮瘤和鳞状细胞癌，一旦添加 MEK 抑制剂，这些肿瘤的发生率就会大大降低）、左心室功能、眼睛（视网膜变化，以及维罗非尼-考比替尼视网膜静脉阻塞）和肝酶； encorafenib-binimetinib 添加肌酸激酶，vemurafenib 和 encorafenib 需要 QT 间期检查。

要点

• ·选择性 BRAF 抑制剂作为活性单体关闭 V600 突变细胞中的 ERK 信号传导。
• ·在 RAS 活性的野生型细胞中，它们矛盾地激活了该通路，导致皮肤损伤。
• ·添加 MEK 抑制剂可以对抗这一悖论，加深抑制并延缓耐药性。