KIT 和 PDGFRA 在胃肠道间质肿瘤中的应用

两个互斥的驱动程序

大约 75% 至 80% 的胃肠道间质瘤具有激活的 KIT 突变，大约 10% 具有激活的 PDGFRA 突变。两者本质上永远不会同时被发现，因为两者都激活相同的下游信号。

其余的肿瘤，历史上被称为野生型 GIST，是由 SDH 缺陷、NF1 缺失或 BRAF 突变等其他机制驱动的，并且表现不同。

为什么外显子很重要

KIT 外显子 11 突变（近膜结构域）是最常见的，并且对标准剂量伊马替尼的反应最好。 KIT 外显子 9 突变（胞外结构域）是小肠 GIST 的典型特征，对较高剂量的伊马替尼反应更好。

外显子 18 中的 PDGFRA D842V 突变主要对伊马替尼和大多数其他酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性，但对专门为其开发的阿瓦普替尼有反应。在治疗前识别它可以避免一线药物无效。

治疗顺序线

伊马替尼是大多数 KIT 突变 GIST 的一线治疗药物。在疾病进展时，先使用舒尼替尼，然后使用瑞格非尼，瑞普替尼被批准用于后续系列。每个都有不同的针对二次突变的覆盖范围。

术后伊马替尼辅助治疗以复发风险和突变状态为指导，因为伊马替尼不敏感的基因型从中获益甚少。

获得性抵抗

对伊马替尼的耐药性通常是通过 ATP 结合袋（外显子 13 和 14）或激活环（外显子 17 和 18）中的二次 KIT 突变产生的。不同的后续药物涵盖不同的二次突变，单个肿瘤在不同病灶中可能存在多个耐药亚克隆。

这种异质性是具有广泛的二次突变覆盖范围的后线药物以及进展时的重新活检或循环肿瘤 DNA 有用的原因之一。

解释说明

建议在全身治疗前对基本上所有 GIST 进行突变检测，因为基因型会改变药物选择和剂量。

KIT 免疫组织化学 (CD117) 阳性结果支持诊断，但无法识别突变或其外显子，需要测序。

要点

• ·大多数 GIST 是由 KIT 或 PDGFRA 中相互排斥的激活突变驱动的。
• ·KIT 外显子 11 对标准伊马替尼反应良好；外显子 9 需要更高的剂量。
• ·PDGFRA D842V 对伊马替尼有耐药性，但对阿伐普替尼有反应，因此必须首先对其进行鉴定。
• ·获得性耐药是通过继发性 KIT 突变产生的，病变之间通常存在异质性。