AKT1 E17K মিউটেশন: AKT-এর একটি সরাসরি সক্রিয়কারী

কিভাবে AKT সাধারণত সক্রিয় হয়

AKT-এর একটি প্লেকস্ট্রিন-হোমোলজি (PH) ডোমেইন রয়েছে যা লিপিড PIP3 কে আবদ্ধ করে। যখন PI3K ঝিল্লিতে PIP3 তৈরি করে, তখন AKT সেখানে নিয়োগ করা হয়, আকৃতি পরিবর্তন করে এবং সম্পূর্ণরূপে সক্রিয় হওয়ার জন্য PDK1 এবং mTORC2 দ্বারা ফসফোরাইলেড হয়।

PTEN সাধারণত PIP3 কম রাখে, তাই AKT কার্যকলাপ PI3K এবং PTEN এর মধ্যে ভারসাম্য ট্র্যাক করে।

E17K কি পরিবর্তন করে

E17K প্রতিস্থাপন PH ডোমেনে বসে এবং PIP2 সহ মেমব্রেন ফসফোইনোসাইটাইডের জন্য এর সখ্যতা বাড়ায়। এটি AKT কে ঝিল্লিতে স্থানীয়করণ করতে দেয় এবং PI3K আউটপুট কম থাকলেও সক্রিয় হতে দেয়।

কার্যত, E17K একটি একক অ্যামিনো-অ্যাসিড পরিবর্তন থেকে গঠনমূলক পাথওয়ে ক্রিয়াকলাপ তৈরি করে, আপস্ট্রিম সিগন্যালিং থেকে AKT সক্রিয়করণকে জোড়া দেয়।

যেখানে এটি ঘটে

AKT1 E17K প্রায় 3 থেকে 6 শতাংশ স্তন ক্যান্সারে এবং এন্ডোমেট্রিয়াল, ডিম্বাশয়, ফুসফুস এবং অন্যান্য ক্যান্সারে কম ফ্রিকোয়েন্সিতে পাওয়া যায়। এটি ওভারগ্রোথ ডিসঅর্ডার প্রোটিয়াস সিন্ড্রোমে মোজাইক মিউটেশন হিসাবেও ঘটে।

এটি PIK3CA মিউটেশন এবং PTEN ক্ষতির সাথে পারস্পরিকভাবে একচেটিয়া হওয়ার প্রবণতা, একই পথে তিনটি একত্রিত হওয়ার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ।

চিকিত্সার প্রাসঙ্গিকতা

AKT ইনহিবিটার যেমন ক্যাপিভাসারটিব সরাসরি কাইনেজকে আবদ্ধ করে, তাই তারা E17K-চালিত সিগন্যালিংয়ে কাজ করতে পারে। CAPItello-291 ট্রায়ালে, PIK3CA, AKT1 বা PTEN পরিবর্তনের সাথে হরমোন-রিসেপ্টর-পজিটিভ স্তন ক্যান্সারে ফুলভেস্ট্র্যান্ট উন্নত ফলাফল সহ ক্যাপিভাসারটিব।

কিছু অ্যালোস্টেরিক AKT ইনহিবিটর E17K এর বিরুদ্ধে কম কার্যকর কারণ মিউটেশন ডোমেনের মিথস্ক্রিয়াকে পরিবর্তন করে, তাই ইনহিবিটর ক্লাসের ব্যাপার।

ব্যাখ্যামূলক নোট

একটি AKT1 E17K কলটি বৈকল্পিক অ্যালিল ভগ্নাংশের সাথে পড়তে হবে এবং টিউমারের ধরন এবং কোনো সহ-পরিবর্তনের পাশাপাশি এটি সম্ভবত ক্লোনাল কিনা।

মিউটেশন একটি পথ-সক্রিয় ঘটনা; AKT ইনহিবিটার ব্যবহার করার সিদ্ধান্ত ক্লিনিকাল প্রেক্ষাপট এবং অনুমোদিত ইঙ্গিতের উপর নির্ভর করে, একা মিউটেশন নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·AKT1 E17K পিএইচ-ডোমেন লিপিড বাইন্ডিং বাড়ায়, আপস্ট্রিম PI3K সংকেত ছাড়াই AKT সক্রিয় করে।
• ·এটি অস্বাভাবিক তবে স্তন, এন্ডোমেট্রিয়াল এবং অন্যান্য ক্যান্সারে ছড়িয়ে পড়ে।
• ·এটি সাধারণত PIK3CA মিউটেশন এবং PTEN ক্ষতির সাথে পারস্পরিকভাবে একচেটিয়া।
• ·ATP-প্রতিযোগীতামূলক AKT ইনহিবিটার যেমন ক্যাপিভাসারটিব E17K-চালিত সংকেতকে লক্ষ্য করতে পারে।