ক্যান্সারে Wnt/beta-Catenin পাথওয়ে

ধ্বংস কমপ্লেক্স

একটি Wnt সংকেতের অনুপস্থিতিতে, সাইটোপ্লাজমিক বিটা-ক্যাটেনিন স্ক্যাফোল্ড প্রোটিন APC এবং AXIN এবং Kinases CK1 এবং GSK-3-বিটা ধারণকারী একটি ধ্বংস কমপ্লেক্স দ্বারা বন্দী হয়। এই কাইনেস ফসফরিলেট বিটা-ক্যাটেনিন, এটি সর্বব্যাপী এবং প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের জন্য চিহ্নিত করে।

এটি পারমাণবিক বিটা-ক্যাটেনিন কম রাখে, এবং Wnt টার্গেট জিনগুলি বন্ধ থাকে, TCF/LEF ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলি সহ-দমনকারীদের সাথে আবদ্ধ থাকে।

কিভাবে একটি Wnt সংকেত এটি চালু করে

যখন একটি Wnt ligand ফ্রিজড রিসেপ্টর এবং এর সহ-রিসেপ্টর LRP5/6 কে আবদ্ধ করে, তখন ধ্বংসাত্মক কমপ্লেক্সটি ঝিল্লিতে নিয়োগ করা হয় এবং নিষ্ক্রিয় করা হয়। বিটা ক্যাটেনিন তখন জমা হয়, নিউক্লিয়াসে প্রবেশ করে এবং TCF/LEF কে ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যাক্টিভেটরে রূপান্তর করে।

টার্গেট জিনের মধ্যে রয়েছে MYC, সাইক্লিন D1 এবং AXIN2, পথটিকে সরাসরি বিস্তারের সাথে এবং নিজস্ব প্রতিক্রিয়া নিয়ন্ত্রণের সাথে সংযুক্ত করে।

ক্যান্সারে গঠনমূলক সক্রিয়করণ

বেশিরভাগ কোলোরেক্টাল ক্যান্সার এপিসি-তে বায়লেলিক লস-অফ-ফাংশন মিউটেশন বহন করে, যা ধ্বংসের জটিলতাকে বিকল করে দেয় তাই Wnt ইনপুট নির্বিশেষে বিটা-ক্যাটেনিন জমা হয়। পারিবারিক অ্যাডেনোমেটাস পলিপোসিস হল APC ক্ষতির উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত রূপ।

সংখ্যালঘু টিউমারের পরিবর্তে CTNNB1 (বিটা-ক্যাটেনিন জিন) এ সক্রিয় মিউটেশন রয়েছে যা এর ফসফোরিলেশন সাইটগুলিকে সরিয়ে দেয়, বা AXIN1 বা ইউবিকুইটিন লিগেজ উপাদান RNF43 হারিয়ে ফেলে। এগুলি হেপাটোসেলুলার কার্সিনোমা, এন্ডোমেট্রিয়াল ক্যান্সার এবং অন্যান্য ক্ষেত্রে পুনরাবৃত্তি হয়।

কেন ড্রাগ করা কঠিন

প্রধান অনকোজেনিক ক্ষত, APC ক্ষয়, রিসেপ্টরের নিচের দিকে কাজ করে, তাই যে ওষুধগুলি Wnt ligands বা Frizzled (porcupine inhibitors, anti-frizzled antibodies) ব্লক করে তা শুধুমাত্র আপস্ট্রিম সিগন্যালিং দ্বারা চালিত টিউমারের ছোট গ্রুপকে সাহায্য করে, যেমন RNF43-মিউট্যান্ট ক্যান্সার।

বিটা-ক্যাটেনিন-টিসিএফ মিথস্ক্রিয়াকে সরাসরি ব্লক করা কঠিন কারণ এটি একটি বড়, সমতল প্রোটিন-প্রোটিন ইন্টারফেস। অ্যাক্সিনকে স্থিতিশীল করে এমন ট্যাঙ্কিরেজ ইনহিবিটারগুলি পরীক্ষায় রয়েছে কিন্তু একটি সংকীর্ণ থেরাপিউটিক উইন্ডো রয়েছে।

ব্যাখ্যামূলক নোট

ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি দ্বারা নিউক্লিয়ার বিটা-ক্যাটেনিন স্টেনিং নির্দিষ্ট টিউমারে ডায়াগনস্টিকভাবে ব্যবহৃত হয়, তবে এটি পাথওয়ে কার্যকলাপের একটি রিডআউট, একটি স্বতন্ত্র চিকিত্সা-নির্বাচন পরীক্ষা নয়।

একটি APC বা CTNNB1 ফাইন্ডিং পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশন নির্দেশ করে এবং APC-এর জন্য, উত্তরাধিকারসূত্রে পাওয়া পলিপোসিস সম্পর্কে একটি প্রশ্ন উত্থাপন করতে পারে যা ক্লিনিকাল জেনেটিক্সের মাধ্যমে সমাধান করা হয়।

কী টেকওয়েজ

• ·ধ্বংসের কমপ্লেক্স (APC, AXIN, CK1, GSK-3-beta) সাধারণত বিটা-ক্যাটেনিনকে হ্রাস করে।
• ·একটি Wnt সংকেত, বা APC হারানো, বিটা-ক্যাটেনিন জমা হতে দেয় এবং MYC এবং সাইক্লিন D1 চালাতে দেয়।
• ·APC ক্ষতি বেশিরভাগ কোলোরেক্টাল ক্যান্সারকে সংজ্ঞায়িত করে; CTNNB1, AXIN1 এবং RNF43 পরিবর্তনগুলি অন্যত্র ঘটে।
• ·আপস্ট্রিম ডাব্লুএনটি ওষুধগুলি শুধুমাত্র ধ্বংসের কমপ্লেক্সের উপরে চালিত টিউমারগুলিকে সাহায্য করে।