Inhibiteurs de la ménine-KMT2A dans la leucémie aiguë

Pourquoi l'interaction est importante

Dans les leucémies avec un réarrangement KMT2A, la protéine de fusion conserve la région qui lie la ménine, un petit adaptateur de chromatine. Menin attache la fusion à des gènes cibles tels que les gènes du cluster MEIS1 et HOXA, maintenant ainsi activé un programme de transcription de type cellule souche.

Les leucémies avec NPM1 muté, et certaines avec d'autres lésions, dépendent également de l'activité de la ménine-KMT2A au niveau des mêmes gènes cibles, élargissant ainsi le groupe de patients potentiellement réactifs.

Le briser pharmacologiquement

Les inhibiteurs de la ménine occupent la poche de la ménine qui lie KMT2A, déplaçant la protéine de fusion de la chromatine et désactivant le programme génétique leucémogène. Cela induit une différenciation des blastes leucémiques plutôt qu'une destruction cellulaire immédiate.

Dans l'essai d'enregistrement du revumenib, environ un quart des patients lourdement prétraités atteints de leucémie aiguë réarrangée par KMT2A ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique partielle, et bon nombre des répondeurs n'avaient aucune maladie résiduelle détectable.

Points pratiques

Le syndrome de différenciation et l'allongement de l'intervalle QT sont des effets indésirables reconnus qui nécessitent une surveillance. Une résistance peut émerger par des mutations de la ménine au niveau du site de liaison au médicament.

La recherche d'un réarrangement KMT2A ou d'une mutation NPM1 est l'étape complémentaire qui identifie les candidats, et plusieurs autres inhibiteurs de la ménine sont en cours de développement.

Tests, séquençage et ce qui vient ensuite

Les candidats sont identifiés par un test de réarrangement KMT2A (MLL) – généralement une hybridation in situ par fluorescence ou un panel de fusion – ou un test de mutation NPM1, tous deux de routine dans le bilan de la leucémie aiguë. Les inhibiteurs de la ménine sont actuellement utilisés principalement dans les maladies récidivantes ou réfractaires, mais les essais les déplacent vers des lignes plus précoces et en association avec une chimiothérapie ou avec du vénétoclax et des agents hypométhylants.

Étant donné que la réponse fonctionne par différenciation, des tests minimes de maladie résiduelle sont utilisés pour juger de la profondeur, et certains répondeurs procèdent à une greffe allogénique de cellules souches pour consolider. Les mutations du site de liaison de la ménine constituent le principal mécanisme de résistance ciblé, et des inhibiteurs de la ménine de nouvelle génération sont en cours de développement pour y remédier.

Points clés à retenir

• ·Les leucémies réarrangées par KMT2A et mutantes NPM1 dépendent de l'interaction ménine-KMT2A au niveau des gènes HOXA/MEIS1.
• ·Les inhibiteurs de la ménine déplacent le complexe de la chromatine et conduisent à la différenciation des cellules leucémiques.
• ·Le revumenib est approuvé pour le traitement de la leucémie aiguë réarrangée par KMT2A ; le syndrome de différenciation doit être surveillé.